Zayas-Hernández, Nayeli G¹; Espitia-Hernández, Guadalupe²; Sandoval-Gutiérrez, José Luis³; Hernández-Oropeza, José Luis⁴; Cueto-Robledo, Guillermo⁵; Moreno-Hoyos, Juan Francisco⁶; López-Estupiñán, Sergio⁷; García-Aguilar, Humberto⁸; Marín, Francisco Javier⁹; Palomar-Lever, Andrés¹⁰; Salas-Domínguez, Juan¹¹; Kimura, Erik¹²; Figueroa-Morales, Marco Antonio¹³; Mayorga-Butrón, José Luis¹⁴; Rodríguez-Vega, Mario¹⁵; Sauza-Sosa, Julio Cesar¹⁶; Portales-Castanedo, Arnulfo Gerardo¹⁷; Pulido, Tomás¹⁸; Gómez-González, Arturo¹⁹

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 100
Paginas: 256-301
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RESUMEN

Introducción: la hipertensión pulmonar (HP) es un reto diagnóstico por sus síntomas inespecíficos y diversas etiologías. El diagnóstico debe seguir un orden, empleando cateterismo cardíaco derecho. El tratamiento se determina de acuerdo a la causa y gravedad de la enfermedad. Objetivo: actualizar los lineamientos para la clasificación, diagnóstico, tratamiento y referencia a centros especializados, de los pacientes con HP, con enfoque en el panorama mexicano. Material y métodos: se realizó actualización y adaptación de las guías de práctica clínica sobre HP, evaluadas mediante AGREE II. El grupo de desarrollo consistió en un grupo nuclear y un grupo ampliado. El grupo nuclear desarrolló un documento de enfoques, y realizó preguntas con esquema PI(E)CO, dando paso a búsquedas sistemáticas en la literatura, usando las bases de datos PubMed y EMBASE. El grupo nuclear evaluó la literatura con mejor calidad de evidencia y elaboró un documento con preguntas clínicas y propuesta de recomendaciones. Mediante metodología de consenso panel Delphi modificado, el grupo ampliado aprobó las recomendaciones en contenido y redacción, para luego añadirles un nivel de evidencia científica y grado de recomendación de acuerdo a la metodología SIGN. Resultados: se realizaron 45 recomendaciones relacionadas a clasificación, diagnóstico, tratamientos [no farmacológico, farmacológico (no específico y específico), de tipo intervencionista y quirúrgico], cuidados al final de la vida y criterios de referencia al especialista. Conclusiones: se cuenta con un documento actualizado, útil para los médicos que atienden a pacientes con HP.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

Todos los autores tuvieron contribución igualitaria: contribuciones a la idea original y diseño del estudio, análisis e interpretación de datos, elaboración y revisión crítica del contenido intelectual del manuscrito y aprobación final del sometimiento.

REVISORES EXTERNOS DEL DOCUMENTO

1. AHTZIRI YUNUÉN RODRÍGUEZ SANTOS.

Urgencias Médico-Quirúrgicas/Medicina Crítica/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México.

2. HÉCTOR GLENN VALDEZ LÓPEZ.

Medicina Interna/Neumología/Medicina del Sueño. Monterrey, Nuevo León, México.

3. NATLLELY ITZEL RUIZ GÓMEZ

Reumatología. Ciudad de México, México.

4. HERMENEGILDO REYES CALDERÓN

Medicina Interna/Neumología. Ciudad de México, México.

5. CARLOS JERJES SÁNCHEZ

Cardiólogo. San Pedro Garza García, Nuevo León, México.

6. JUAN FRANCISCO CASTILLO SÁNCHEZ

Neumología.

7. JUAN JOSÉ OROZCO GUTIÉRREZ

Cardiología/Intervencionismo. Ciudad de México, México.

8. ANGÉLICA VARGAS GUERRERO

Reumatología. Ciudad de México, México.

9. ANTONIO GERARDO ROJAS SÁNCHEZ

Medicina Interna/Medicina Crítica. Guadalajara, Jalisco, México.

10. KARLA LILIANA HEREDIA FLORES

Neumología. Ciudad de México, México.

11. JONATHAN ÁLVAREZ PINTO

Neumología. Guadalajara, Jalisco, México.

12. ISABEL CRISTINA PERALTA FIGUEROA

Medicina Interna/Cardiología. Ciudad Obregón, Sonora, México.

13. MANUEL DE JESÚS DÍAZ VERDUZCO

Neumología. Culiacán, Sinaloa, México.

14. RICARDO BOTELLO MARAVER

Urgencias Médico-Quirúrgicas/Medicina Crítica. Aguascalientes, Aguascalientes, México.

15. EVA DEL CARMEN PALACIOS GARCÍA

Cardiología/Ecocardiografía. Monterrey, Nuevo León, México.

16. ERICK WADIH BRINGAS LOCELA

Neumología. Puebla, Puebla, México.

17. DIEGO ANDRÉS RAMÍREZ URIZAR

Medicina Interna/Medicina Crítica/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de Guatemala, Guatemala.

18. ÓSCAR GABRIEL JIMÉNEZ CABRERA

Neumología/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México, México.

19. JULIO CÉSAR LÓPEZ REYES

Medicina Interna/Medicina Crítica/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México, México.

20. JOSÉ ALBERTO CUREÑO ARROYO

Neumología. Torreón, Coahuila, México.

21. CARLOS ALFREDO NARVÁEZ ORIANI

Cardiología/Ecocardiografía. Ciudad de México, México.

22. MANUEL RICAÑO CAL Y MAYOR

Cardiología/Terapia Posquirúrgica Cardíaca. Ciudad de México, México.

23. LEINETH AMAYA BERMÚDEZ

Neumología. Ciudad de México, México.

24. PATRICIA PÉREZ SORIANO

Cardiología/Ecocardiografía. Ciudad de México, México.

25. LILIANA DE JESÚS BONOLA GALLARDO

Neumología/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México, México.

26. CIPRIANO COLIMA MARÍN

Medicina Interna. Morelia, Michoacán, México.

27. MARISOL DUEÑAS SOSA

Ginecología y Obstetricia/Ginecología Crítica. Toluca, Estado de México, México.

28. ESMERALDA ASPURU GARCÍA

Neumología. Ciudad de México, México.

29. STEFANY GARCÍA GARCÍA

Neumología. Ciudad de México, México.

30. SERGIO ANDRÉS CRIALES VERA

Radiología e Imagen. Ciudad de México, México.

31. LUIS FELIPE ALVA LÓPEZ

Radiología e Imagen. Ciudad de México, México.

32. MAURICIO SOULÉ EGEA

Cirugía Cardiovascular. Ciudad de México, México.

33. CARLA RUBY MOCTEZUMA VELASCO

Radiología e Imagen. Ciudad de México, México.

34. MARÍA ELENA CASSAIGNE GUASCO

Cardiología/Rehabilitación Cardíaca. Ciudad de México, México.

35. ARACELI CARRILLO MUÑOZ

Neumología. Ciudad de México, México.

36. CARLOS ALBERTO MÉRIGO AZPIRI

Cardiología/Intervención. Ciudad de México, México.

37. CARLOS MÁRQUEZ GARCÍA

Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México, México.

38. BELINDA ELIZABETH GONZÁLEZ DÍAZ

Cardiología/Intervención. Ciudad de México, México.

39. LILIA MERCEDES SIERRA GALÁN

Cardiología. Ciudad de México, México.

40. EDUARDO FERNÁNDEZ CAMPUZANO

Medicina Interna. Ciudad de México, México.

41. MARÍA BERENICE TORRES ROJAS

Neumología/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

42. MARISOL GARCÍA CÉSAR

Neumología/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

43. LIZBETH HERNÁNDEZ VILLA

Terapia Intensiva/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

44. DULCE ILIANA NAVARRO VERGARA

Neumología/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

45. JULIO CÉSAR MENDOZA PINEDA

Terapia Intensiva/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

46. IVÁN ARTURO TAPIA LEÓN

Neumología/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

47. PAUL PALACIOS MOGUEL

Terapia Intensiva/Cardioneumología.Ciudad de México, México.

48. CARLOS FELIPE GARCÍA TREMINIO

Cardiología, Cardioneumología. Ciudad de México, México.

49. ALICIA RAMÍREZ RIVERA

Neumología. Monterrey, Nuevo León, México.

50. JULIO CÉSAR ROBLEDO PASCUAL

Neumología. Villahermosa, Tabasco, México.

51. JOSÉ ANTONIO GARCÍA CUÉLLAR

Neumología. Ciudad de México, México.

52. SILVIA DENISE PONCE CAMPOS

Neumología. Aguascalientes, Aguascalientes, México.

53. JOSÉ DE JESÚS RODRÍGUEZ ANDONEY

Medicina Interna/Medicina Critica/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México, México.

54. ARANTXA NAVA SUÁREZ

Neumología. Ciudad de México, México.

55. RODRIGO ZEBADÚA TORRES

Cardiología/Cardioneumología. Ciudad de México, México.

56. MARIO ALEJANDRO DÍAZ PASTRANA

Cardioneumología. Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez". Ciudad de México, México.

57. GUILLERMO PRISCILIANO MONTES GARCÍA

Neumología. Morelia, Michoacán, México.

58. EDUARDO RIVERO SIGARROA

Medicina Interna/Medicina Crítica/Fisiología Cardiopulmonar. Ciudad de México, México.

59. BRICIA HERNÁNDEZ LÓPEZ

Neumología. Pachuca, Hidalgo, México.

60. LOURDES NAVA GAMIÑO

Neumología. Estado de México, México.

61. CÉSAR MANUEL SALAZAR PEÑA

Neumología. Irapuato, Guanajuato, México.

62. ARTURO OREA TEJADA

Cardiología. Ciudad de México, México.

63. JORGE ANTONIO RAMÍREZ ARCE

Neumología. Ciudad de México, México.

64. HIPÓLITO ALFREDO PÉREZ SANDOVAL

Cardiología. Ciudad de México, México.

65. EDGAR BAUTISTA BAUTISTA

Neumología. Ciudad de México, México.

66. JOSÉ J ELIZALDE GONZÁLEZ

Neumología. Ciudad de México, México.

67. CARLOS ENRIQUE MORALES VILLANUEVA

Medicina Interna/Neumología. Cuernavaca, Morelos, México.

68. MAURICIO ARIEL OROZCO LEVI

Neumología. Bucaramanga, Colombia.

69. CARLA XIMENA MURILLO JAUREGUI

Neumología/Docencia de investigación/Fisiología Cardiopulmonar. La Paz, Bolivia.

70. VINICIO DE JESÚS PÉREZ

Associate Dean of MD Admissions, Stanford School of Medicine. Palo Alto, CA, USA.

71. CONSUELO ORIGHUELA SANDOVAL

Médico adjunto al Departamento de Cardiología y Laboratorio de Ecocardiografía del INCMNSZ, presidenta de la SOME-ic. Ciudad de México, México.

72. EDGAR GARCÍA CRUZ

Cardiólogo, ecocardiografista, intensivista cardiovascular, SIN 1, coordinador de cardiopatías congénitas del INCICH, expresidente del SOME-ic. Ciudad de México, México.

73. JOSÉ PADUA

Neumología, Centro Médico ABC. Ciudad de México, México.

74. GUSTAVO HERESI

Neumólogo, director del Departamento de Hipertensión Pulmonar, Cleveland Clinic. Cleveland, Ohio, USA.

ABREVIATURAS

• AA = aire ambiente.
• AD = aurícula derecha.
• AP = atrioseptostomía atrial
• ARA II = antagonistas del receptor de angiotensina II.
• ARE = antagonistas de los receptores de endotelina.
• AS = atrioseptostomía atrial.
• AVEC = apoyo vital extracorpóreo.
• BCC = bloqueadores de los canales de calcio.
• BMPR2 = receptor de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (del inglés: type 2 Bone Morphogenetic Protein Receptor).
• BNP = péptido natriurético cerebral (del inglés: Brain Natriuretic Peptide)
• CCD = cateterismo cardíaco derecho.
• CCI = cateterismo cardíaco izquierdo.
• CF = clase funcional.
• CHEST = Colegio Americano de Médicos de Tórax (acrónimo del ingles: American College of Chest Physicians)
• CIA = Centros Integrales de Atención.
• COMPERA = registro comparativo y prospectivo de terapias recién iniciadas para la hipertensión pulmonar (del inglés: Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension).
• D2VI = presión telediastólica del ventrículo izquierdo.
• DLCO = capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (del inglés: Diffusing Lung Capacity for carbon monoxide [CO]).
• DM = diferencia de medias.
• ECA = ensayo(s) clínico(s) aleatorizado(s).
• ECG = electrocardiograma.
• EF = exploración física.
• ECI = enfermedad cardíaca izquierda.
• EP = endarterectomía pulmonar.
• EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• EP = Endarterectomía pulmonar.
• EPV = enfermedad pulmonar vascular.
• ERS/ESC = Sociedad Europea Respiratoria/Sociedad Europea de Cardiología (del inglés: European Respiratory Society/European Society of Cardiology)
• ES = esclerosis sistémica.
• ETC = enfermedades del tejido conectivo.
• ERS/ESC = Sociedad europea de cardiología/Sociedad europea respiratoria (del inglés European Society of Cardiology/European Respiratory Society).
• ETT = ecocardiografía transtorácica.
• EVC = enfermedad cardíaca valvular.
• EVOP = enfermedad venooclusiva pulmonar.
• FEVD = fracción de eyección ventricular derecha.
• FEVI = fracción de eyección ventricular izquierda.
• GC = gasto cardíaco.
• GD = grupo de desarrollo.
• GMHP = Guía Mexicana de Hipertensión Pulmonar.
• GPC = Guía(s) de Práctica Clínica.
• GPRT = gradiente pico de regurgitación tricuspídea.
• HAP = hipertensión arterial pulmonar.
• HAPH = hipertensión arterial pulmonar hereditaria.
• HAPI = hipertensión arterial pulmonar idiopática.
• HC = historia clínica.
• HCP = hemangiomatosis capilar pulmonar.
• HP = hipertensión pulmonar.
• HP-Apc = hipertensión pulmonar aislada poscapilar.
• HP-CFPE = hipertensión pulmonar combinada con fibrosis pulmonar y enfisema.
• HP-Cpc = hipertensión pulmonar combinada precapilar y poscapilar.
• HP-ECI = hipertensión pulmonar debida a enfermedad cardíaca izquierda.
• HP-EPI = hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar intersticial.
• HP-EPOC = hipertensión pulmonar por enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• HPPRN = hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.
• HPTC = hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico.
• HR = cociente de riesgos (del inglés: Hazard Ratio).
• IC = índice cardíaco.
• IC95% = intervalo de confianza del 95%
• ICFEC = insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada.
• IECA = inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
• INR = razón internacional normalizada (del inglés: International Normalised Ratio)
• IPDE5 = inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
• IRC = insuficiencia renal crónica
• IV = intravenoso.
• IVS = índice de volumen sistémico.
• IVTVD = índice de volumen telesistólico del ventrículo derecho
• L2EICI = levantamiento segundo espacio intercostal izquierdo.
• LR = cociente de probabilidad (del inglés: Likelyhood Ratio).
• NF-κB = factor nuclear kappa B
• NT-proBNP = fracción N-terminal del propéptido natriurético cerebral.
• NYHA = Asociación para el Corazón de la ciudad de Nueva York (del inglés: New York Heart Association).
• OMEC = oxigenación de membrana extracorpórea.
• OMS = Organización Mundial de la Salud.
• OMS/NYHA = Organización Mundial de la Salud/New York Heart Association.
• ON = óxido nítrico.
• OR = razón de momios o razón de probabilidades (del inglés: Odds Ratio).
• PAD = presión de la aurícula derecha.
• paO₂ = presión arterial de oxígeno.
• PAP = presión de la arteria pulmonar.
• PAPd = presión diastólica de la arteria pulmonar.
• PAPm = presión media de la arteria pulmonar (en inglés: median Pulmonary Arterial Pressure).
• PAPs = presión sistólica de la arteria pulmonar.
• PAS = presión arterial sistólica.
• PC6M = prueba de caminata de 6 minutos.
• PCAP = presión en cuña de la arteria pulmonar.
• PCPDE = pruebas cardiopulmonares durante el ejercicio.
• PDE5 = fosfodiesterasa 5
• PGI2 = prostaglandina I2.
• PI(E)CO = acrónimo para: Pregunta, Intervención o Exposición, Comparación y Desenlaces (del inglés: Outcomes).
• PImax = presión inspiratoria máxima
• PIO₂ = presión inspirada de oxígeno.
• PVA = prueba de vasodilatación aguda.
• PVIFD = presión ventricular izquierda al final de la diástole.
• PVR = pruebas de vasorreactividad.
• PVY = presión venosa yugular.
• REMEHIP = Registro Mexicano de Hipertensión Pulmonar
• REVEAL = Registro estadounidense para evaluar el manejo temprano y a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (del inglés: Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management).
• RS = revisión sistemática.
• RVP = resistencia vascular pulmonar.
• RVPI = resistencia vascular pulmonar indexada al área de superficie corporal.
• SvcO₂ = saturación venosa central de oxígeno.
• sGC = guanilato ciclasa soluble (del inglés: soluble Guanylate Cyclase)
• SOH = síndrome de obesidad-hipoventilación.
• SvO₂ = saturación venosa de oxígeno.
• TAPSE = excursión sistólica del anillo tricúspide (del inglés: Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion)
• TC = tomografía computarizada.
• UW = unidades Wood.
• V/P = ventilatorio-perfusorio
• VD = ventrículo derecho.
• VI = ventrículo izquierdo.
• VIH = virus de la inmunodeficiencia humana.
• VPN = valor predictivo negativo.
• VPP = valor predictivo positivo.
• VR = vasorreactividad.

INTRODUCCIóN

Considerada por mucho tiempo como una enfermedad poco frecuente, y catalogada dentro del rubro de "catastrófica", la hipertensión arterial pulmonar supone un reto diagnóstico para la comunidad médica debido a que sus síntomas son inespecíficos y por las diversas etiologías que la originan. El correcto diagnóstico debe seguir un orden y, aunque los métodos no invasivos como el ecocardiograma siguen siendo de mucha utilidad, el diagnóstico definitivo debe realizarse con un cateterismo cardíaco derecho (CCD). De esta forma, la hipertensión pulmonar (HP) se define como una presión media arterial pulmonar (PAPm) mayor a 20 mmHg.

Existen cinco grupos de HP:

• 1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP).
• 2. HP asociada a cardiopatía izquierda.
• 3. HP secundaria a enfermedades pulmonares y/o hipoxia.
• 4. HP asociada a obstrucciones arteriales pulmonares [donde se destaca la HP por tromboembolismo crónica (HPTC)].
• 5. HP de mecanismo desconocido o multifactorial.

A nivel mundial se estima que la prevalencia de hipertensión pulmonar es del 1% de la población, siendo los grupos 1 y 4 en los que nos enfocamos en este documento. Datos del Registro Mexicano de Hipertensión Pulmonar (REMEHIP) recientemente publicados, demuestran que en nuestro país vemos en mayor proporción a mujeres con mejor capacidad funcional y mejor perfil hemodinámico que en otros países, con una alta prevalencia, además, de cardiopatías congénitas.¹

El avance en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos de la HAP ha permitido que, actualmente, se tengan disponibles 12 medicamentos a nivel mundial, lo que convierte a la HAP en una enfermedad, si bien incurable, que pueda ser tratada de manera adecuada para permitir una mejor supervivencia en estos pacientes. Ante el elevado costo de estos medicamentos, es importante priorizar, a través de recomendaciones, un diagnóstico y tratamiento adecuados para la optimización de recursos.

En cuanto a la HPTC, es importante entender que es una enfermedad curable, por lo que estos pacientes se deben trasladar a un centro de referencia y no retrasar su tratamiento.

En nuestro país existen las Guías de Diagnóstico y Tratamiento de la HAP Primaria en el Adulto publicadas en 2011 (IMSS-433-11);² sin embargo, la clasificación clínica y sobre todo el manejo, se han modificado de manera sustancial. Estas modificaciones aunadas a la limitación en el acceso a medicamentos hacen imperativo el actualizar dichas guías.

Las guías que presentamos en esta ocasión son una actualización de las mencionadas del 2011 y una adaptación de las Guías de las sociedades europeas de Cardiología y Respiratoria publicadas en 2022 y en el simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar que se realizó en Barcelona en junio y julio de 2024. Nos centramos principalmente en los grupos 1 (HAP) y 4 (HPTC), presentando sus algoritmos de diagnóstico y tratamiento. Es importante señalar que estas guías fueron elaboradas por un grupo de expertos que incluyó diversas especialidades médicas como cardiología, neumología, medicina crítica y reumatología entre otras, pertenecientes a los diferentes los sistemas de salud de nuestro país.

Esperamos que sean de utilidad y ayuden a que los pacientes estén mejor diagnosticados y tratados.

DEFINICIÓN

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad crónica, rápidamente progresiva, caracterizada por un estrechamiento de la vasculatura pulmonar, que produce aumentos en la resistencia vascular pulmonar (RVP), con una subsecuente disfunción ventricular derecha y, finalmente, la muerte. Aún con los avances en las líneas de tratamiento, se trata de una enfermedad incurable con una mediana de supervivencia de siete años.³

JUSTIFICACIÓN DE ESTAS GUÍAS

La HP es una enfermedad rara que afecta a menos de uno de cada 2,000 individuos. Se cuenta con el Registro Mexicano de Hipertensión Pulmonar, que planeó un reclutamiento de 12 meses con cuatro años de seguimiento, con el objetivo de describir las características de los pacientes mexicanos (tanto adultos como pacientes pediátricos) con HP, concretamente de los grupos 1 y 4. Se inició en 2015 y terminó hasta octubre de 2017, se reclutaron 550 adultos, encontrando un 47% de casos nuevos y 53% de casos prevalentes.⁴

Un estudio realizado por George y colaboradores identificó una rápida aceleración en la mortalidad asociada a HP y en las tasas de egresos hospitalarios por este diagnóstico, incluyendo aquellos con HP debida a enfermedad pulmonar, insuficiencia cardíaca izquierda, HP tromboembólica crónica (HPTC) o combinaciones de estas afecciones. Puntualizó que es más frecuente el diagnóstico en aquellos de 85 años o más y señaló que, en gran parte de los pacientes con HP, las evaluaciones y tratamientos se realizaron por médicos comunitarios (esto es, no por especialistas ni en centros especializados en HP), y no se efectúan según los lineamientos de las guías dirigidas a hipertensión arterial pulmonar (HAP).⁵

Existen centros de expertos para HP en México; algunos de ellos ubicados en hospitales de tercer nivel de los principales sistemas de salud e institutos nacionales de salud. El trabajo conjunto entre médicos y pacientes ha dado como resultado la disponibilidad de directorios de médicos líderes, con opciones disponibles de tratamiento, que permiten la consolidación de centros de referencia para el manejo integral de la HP.⁶ Se justifica una nueva revisión con enfoque en el panorama mexicano y se refuerza el dictamen de la Comisión de Salud de dos puntos de acuerdo, que exhortan a diversas autoridades a realizar acciones que permitan garantizar el derecho a la salud de personas con HAP, publicado el 7 de septiembre de 2021 por el Consejo de Salubridad General del país.⁷

PATOGÉNESIS

La HAP se caracteriza por la remodelación y estrechamiento de la luz de los vasos pulmonares; mientras que las lesiones plexiformes son características de una patología crónica. Estos fenómenos se traducen en alteraciones hemodinámicas como el incremento en la resistencia vascular pulmonar y de forma consecuente, disfunción del ventrículo derecho e insuficiencia cardíaca derecha. La disnea de grandes a pequeños esfuerzos es el síntoma inicial, cuando la circulación pulmonar está afectada en el 60% del total.⁸

MATERIAL Y MéTODOS

Para el desarrollo de estas Guías Mexicanas sobre Hipertensión Pulmonar (GMHP), se seleccionó un grupo de desarrollo del documento, compuesto por un comité ejecutivo (AGG, GEH), un grupo nuclear [un conjunto de ocho neumólogos, dos metodólogos y un coordinador general (AGG)], y un grupo ampliado (neumólogos representantes de diferentes regiones del país e instituciones de salud). Con el grupo nuclear se desarrolló un documento de enfoques (también llamado SCOPE) para definir los alcances del trabajo en cuanto a los contenidos que abarcaría. Esto permitió realizar preguntas que guiaron cada área propuesta para las guías, empleando el esquema PI(E)CO, y con base en ello ejecutar una búsqueda sistemática de la literatura mediante el empleo de las bases de datos PubMed y EMBASE. Los metodólogos se encargaron de identificar y evaluar la calidad de las guías de práctica clínica existentes mediante el instrumento AGREE II.⁹

El grupo nuclear, tras evaluar la literatura médica con mejor calidad de evidencia y las guías de práctica clínica existentes, pudo elaborar un documento inicial que contuviera las preguntas clínicas y las propuestas de recomendaciones. Este documento fue presentado al grupo ampliado para su evaluación mediante metodología de panel Delphi modificado, que consiste en un proceso de repetición de propuestas y opiniones entre los miembros del grupo de desarrollo, quienes emiten un valor numérico, señalando el grado de acuerdo acerca del contenido del material presentado a evaluación (en este caso los contenidos de estas guías) y emitiendo una calificación, utilizando una escala ordinal de tipo Likert de nueve puntos (con valores mínimos de 1 que equivale a "totalmente en desacuerdo", a un máximo de 9 que significa "totalmente de acuerdo"), según el formato desarrollado en UCLA-Rand Corporation.¹⁰ Las categorías de respuesta en esta escala, se agrupan en tres regiones de respuesta (1-3 = "desacuerdo"; 4-6 = "ni acuerdo, ni desacuerdo"; 7-9 = "acuerdo"). Además de la asignación de la calificación anterior, también se solicitó a los participantes del panel de expertos clínicos incluir, en formato de texto libre, las observaciones aclaratorias de respaldo a su voto particular y/o comentarios críticos para cada pregunta/recomendación(es) (impugnación, propuesta de cambio, etcétera) (se ilustra en la Tabla 1, un ejemplo de este tipo de calificación).

La estadística que se aplicó al panel Delphi modificado fue de tipo descriptivo, sobre el conjunto de respuestas del grupo, calculando medidas de tendencia central y dispersión de las calificaciones de los expertos empleando la escala de Likert. Para aprobar las recomendaciones y textos de soporte del documento, se definió el "nivel de consenso" alcanzado por los panelistas, según los siguientes criterios: 1) Consenso en acuerdo: si el valor de la mediana es mayor o igual a 7; 2) Consenso en desacuerdo: si el valor es menor o igual que 3; y 3) No Consenso: si el valor está entre 4 y 6.

Se realizaron dos rondas de evaluación. Durante la primera ronda del panel, el grupo de desarrollo decidió retirar las preguntas en relación al empleo de compuestos experimentales para el tratamiento de la HP, pues su empleó aún no está aprobado por autoridades sanitarias del país. Las preguntas 4, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 19 y 22 no alcanzaron un porcentaje de acuerdo por el grupo de desarrollo mayor al 70%, por lo que se enviaron a segunda ronda de panel Delphi (ver Apéndice 1).

En la segunda ronda, se dividió la pregunta 2 en A y B para distinguir los grupos de HP por perfiles hemodinámicos, pre y poscapilar. La pregunta 15 se dividió en cuatro para señalar específicamente agentes terapéuticos. Se realizaron ajustes en la sintaxis y redacción de recomendaciones de las preguntas 3, 9, 11, 12, 14, 16, 19 y 22. No se eliminó ninguna otra pregunta en esta ronda, alcanzando un porcentaje de acuerdo de al menos 70% en todas las preguntas/recomendaciones por el grupo de desarrollo de estas guías (ver Apéndice 2).

Posterior a estos pasos, se añadió un nivel de evidencia científica y un grado de recomendación, de acuerdo con la metodología del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (Tablas 2 y 3).¹¹ Tras la recogida de estas recomendaciones, se elaboró un borrador final que sería evaluado por colaboradores externos, expertos en el área de estudio, que dio a su vez, paso al documento final.

En el Apéndice 3, se presenta un resumen de todas las recomendaciones de estas guías, con sus niveles de evidencia y formas de recomendación.

RESULTADOS

SECCIÓN 1. CLASIFICACIONES

PREGUNTA 1:

¿CUÁL ES LA CLASIFICACIÓN CLÍNICA PARA HIPERTENSIÓN PULMONAR?

Recomendación

EN ESTAS GUÍAS, SE EMPLEA LA CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EUROPEA 2022 SOBRE HP. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

El propósito de la clasificación clínica es agrupar las diferentes condiciones clínicas asociadas a HP, con base en mecanismos fisiopatológicos similares, cuadros clínicos, sus características hemodinámicas y tratamiento.¹²

GRUPO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP).

• 1.1. Idiopática.
  
  
  • 1.1.1. No respondedores a la prueba de vasorreactividad.
  • 1.1.2. Respondedores agudos a la prueba de vasorreactividad.

• 1.2. Hereditaria.
• 1.3. Asociada a fármacos o toxinas.
• 1.4. Asociada con:
  
  
  • 1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo (ETC).
  • 1.4.2. Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  • 1.4.3. Hipertensión portal.
  • 1.4.4. Cardiopatías congénitas.
  • 1.4.5. Esquistosomiasis.

• 1.5. HAP con características de afectación venosa o capilar [enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)].
• 1.6. HP persistente del recién nacido.

GRUPO 2. HP SECUNDARIA A CARDIOPATÍA IZQUIERDA (ECI).

• 2.1. Insuficiencia cardíaca.
  • 2.1.1. Con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conservada.
  • 2.1.2. Con FEVI media o ligeramente disminuida.

• 2.2. Valvulopatías.
• 2.3. Entidades cardiovasculares congénitas o adquiridas que causan HP poscapilar.

GRUPO 3. HP SECUNDARIA A ENFERMEDADES PULMONARES Y/O HIPOXIA.

• 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfisema.
• 3.2. Enfermedad pulmonar restrictiva.
• 3.3. Enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo.
• 3.4. Síndromes de hipoventilación.
• 3.5. Hipoxia sin enfermedad pulmonar (por ejemplo: gran altitud).
• 3.6. Enfermedades del desarrollo pulmonar.

GRUPO 4. HP ASOCIADA A OBSTRUCCIONES ARTERIALES PULMONARES.

• 4.1. HP por tromboembolismo crónico (HPTC).
• 4.2. Otras obstrucciones de la arteria pulmonar.

GRUPO 5. HP DE MECANISMO DESCONOCIDO O MULTIFACTORIAL.

• 5.1. Trastornos hematológicos.
• 5.2. Trastornos sistémicos.
• 5.3. Trastornos metabólicos.
• 5.4. Insuficiencia renal crónica (IRC) con o sin hemodiálisis.
• 5.5. Microangiopatía pulmonar trombótica tumoral.
• 5.6. Mediastinitis fibrosante.

PREGUNTA 2A:

¿CUÁLES SON LOS GRUPOS DE HP POR PERFIL HEMODINÁMICO PRECAPILAR?

PREGUNTA 2B:

¿CUÁLES SON LOS GRUPOS DE HP POR PERFIL HEMODINÁMICO POSCAPILAR?

Recomendación

EL GRUPO DE DESARROLLO DE LA GMHP SE ADAPTA A LA CLASIFICACIÓN DE LA REVISIÓN DEL 2022 DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SOCIEDAD EUROPEA RESPIRATORIA/SOCIEDAD EUROPEA DE CARDIOLOGÍA (ERS/ESC) SOBRE HP. LOS GRUPOS CON PERFIL PRECAPILAR SON 1, 3, 4 Y 5. LOS GRUPOS CON PERFIL POSCAPILAR, GRUPO 2 Y 5. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

En sujetos sin enfermedad, la presión media de la arteria pulmonar (PAPm) en reposo es de aproximadamente 14.0 ± 3.3 mmHg; dos desviaciones estándar por encima de este valor de media, indicarían que la PAPm > 20 mmHg es el umbral para la presión anormal de la arteria pulmonar (por encima del percentil 97.5).^13,14

Durante el sexto simposio mundial en HP, se propuso definirla como una PAPm > 20 mmHg. Al mismo tiempo, dadas las limitaciones en la evidencia, se declinó la identificación de una definición clínica de HP con el ejercicio hasta que se cuente con mayor información al respecto.¹⁴

Desde el punto de vista pediátrico, la definición emplea un ajuste de acuerdo al área de superficie corporal de la RVP [en unidades Wood (UW)] o en relación a la resistencia vascular sistémica (Rp/Rs), lo que podría ser una mejoría, pues los infantes sanos o los niños pequeños fácilmente alcanzan el umbral de RVP de 3 UW.¹⁵

Debido a la falta de información confiable en relación con la relevancia pronóstica de los cambios hemodinámicos en la PAPm o la RVP durante el ejercicio, una entidad nosológica como la HP del ejercicio no está definida en las guías de práctica clínica sobre HP.^15,16

Los criterios para definir los distintos tipos de HP son:

• 1. HP precapilar: presión en cuña de la arteria pulmonar (PCP) ≤ 15 mmHg con PAPm > 20 mmH y RVP ≥ 2 UW (correspondiendo a grupos 1, 3, 4 y 5).
• 2. HP poscapilar aislada: PCP > 15 mmHg, con PAPm > 20 mmHg y RVP < 2 UW (correspondiendo a grupos 2 y 5).
• 3. HP pre y poscapilar combinadas: PCP > 15 mmHg con PAPm > 20 mmHg y RVP ≥ 2 UW (correspondiendo a grupos 2 y 5).¹⁴

PREGUNTA 3:

¿QUÉ ESCALA DE CLASE FUNCIONAL ES EMPLEADA EN LA HP?

Recomendación

SE EMPLEA LA ESCALA DE CLASE FUNCIONAL DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD/NEW YORK HEART ASSOCIATION (OMS/NYHA) MODIFICADA, PARA EVALUAR LA HP Y LA MODIFICACIÓN 2022 DE LA ERS/ESC. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

La clase funcional (CF) permite la diferenciación del estado del paciente con base en sus síntomas, al referir distinciones entre síntomas que se presenten desde la actividad física mayor a lo ordinario, hasta la dificultad para respirar durante el reposo (Tabla 4). Es una herramienta clínica y simple, que se usa para instalar una terapia o modificar alguna decisión de tratamiento. Los pacientes con CF I o II tienen mejor pronóstico que aquellos con CF III o IV.¹⁷

La mejora en la CF impacta en los desenlaces de supervivencia, sin importar la causa y/o el momento del diagnóstico. Los pacientes se reevalúan constantemente para continuar con determinados tratamientos o indicar escalamientos de los mismos.¹⁸

PREGUNTA 4:

¿CUÁLES SON LAS ESCALAS DE RIESGO DE HAP?

Recomendación

EL GRUPO DE DESARROLLO DE ESTA GMHP, RECOMIENDA ESTRATIFICAR AL PACIENTE CADA 3-4 MESES, DE ACUERDO A LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA ERS/ESC 2022 Y LA ESCALA DE REVEAL LITE 2 PROPUESTA POR EL GRUPO AMERICANO. LA ESTRATIFICACIÓN INICIAL SE HARÁ CON EL SISTEMA DE TRES ESTRATOS (BAJO, INTERMEDIO Y ALTO) Y EL SEGUIMIENTO, CON EL SISTEMA DE 4 ESTRATOS (RIESGO BAJO, INTERMEDIO-BAJO, INTERMEDIO-ALTO Y ALTO). NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

Las estrategias de tratamiento están íntimamente ligadas a la gravedad de los pacientes recientemente diagnosticados con HAP; al mismo tiempo, las recomendaciones para el escalamiento del tratamiento tienen fundamento en las condiciones de los pacientes tras un período preespecificado de terapia.¹⁶ Tanto la evaluación inicial como la respuesta al tratamiento (seguimiento) están basadas en un abordaje multiparamétrico para estratificar a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, para una mortalidad a un año. Este riesgo se basa en parámetros clínicos, funcionales, capacidad de ejercicio, variables ecocardiográficas y hemodinámicas.¹⁹

Las evaluaciones integrales de riesgo proporcionan un pronóstico de la enfermedad que, además, darán lugar a recomendaciones acerca de medidas generales, terapias de apoyo y, de acuerdo al caso, monoterapia, terapia inicial y de combinación secuencial, así como terapias intervencionistas;¹⁹ así pues, permite la toma de decisiones individualizadas para tratamiento. Estas escalas de riesgo clínicas ayudan a identificar a los pacientes en quienes sea probable la aparición de eventos que denoten un empeoramiento clínico, lo que, a su vez, se puede aplicar en el enriquecimiento de ensayos clínicos (para alcanzar tamaños de muestra, reducir costos y acortar la duración de estos estudios) al preseleccionar pacientes con el potencial de presentar criterios de valoración.²⁰

Los factores de riesgo que predicen supervivencia se dividen en: modificables [por ejemplo: distancia de caminata de seis minutos (PC6M), la CF, el péptido cerebral natriurético (BNP) y las hospitalizaciones] y no modificables (por ejemplo: genómica, edad, género, causa de la HAP, comorbilidades).^3,15

Respecto a estos factores, vale la pena señalar:

Género: el género masculino es un indicador de mal pronóstico.²¹

Edad: los pacientes mayores de 60 años han mostrado un incremento en la mortalidad.²²

Causa de la HAP: la esclerosis sistémica (ES) presenta un peor pronóstico en comparación con otras causas de HAP.²³

Genómica: aquellos pacientes con mutaciones en el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo II (BMPR2) pueden expresar un fenotipo más grave y tener un peor pronóstico por la enfermedad.²⁴

PC6M: este factor tiene valor pronóstico en determinaciones basales, pero por sí mismo tiene un valor limitado para evaluar el estado clínico más allá de la determinación basal. La mejora en la distancia ≥ 41.8 m se correlaciona con menores momios de un evento clínico a las 12 semanas, pero cuenta sólo para el 22% de la valoración del efecto del tratamiento. Es importante entender que el efecto en la mejoría de la PC6M sobre el pronóstico de los pacientes es menor que el efecto de un empeoramiento en este factor.²⁵

BNP: Un estudio mostró que los pacientes con BNP basal ≤ 340 pg/mL tienen un riesgo de mortalidad a cinco años significativamente menor que aquellos con un valor mayor (HR 3.6; IC95% 3.0-4.2, p < 0.001). En este mismo estudio, se mostró que la reducción dentro de los primeros 15 meses tras la incorporación del ensayo, estaba asociada con una disminución del 40% en el riesgo de mortalidad, y que el aumento en el BNP estaba asociado con un incremento 3.2 veces mayor de mortalidad.²⁶

Hospitalizaciones: De acuerdo a un análisis multivariable de los datos extraídos del estudio REVEAL, las hospitalizaciones por todas las causas en los últimos seis meses, son predictores independientes de muerte y hospitalizaciones recurrentes (52.4%) (HR 1.39, p = 0.015) y están asociadas a una peor supervivencia a tres años (56.8 ± 3.5%, contra 67.8 ± 3.6%, p = 0.037 entre las hospitalizaciones relacionadas con HAP contra las hospitalizaciones no relacionadas con la enfermedad).²⁷

A lo largo del tiempo han existido calculadoras y fórmulas para predecir criterios de valoración clínicos, como:

• 1. El registro de HP primaria de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos.²⁸
• 2. La ecuación de riesgo del registro de la red francesa de HP.²⁹
• 3. La ecuación de conexión de HP.³⁰
• 4. El puntaje de riesgo escocés.³¹
• 5. La ecuación y puntuación de riesgo del registro estadounidense para evaluar el manejo temprano y a largo plazo de la HP (REVEAL, REVEAL 2.0, REVEAL Lite).³²
• 6. El registro comparativo y prospectivo de terapias recién iniciadas para la HP (COMPERA).³³
• 7. La tabla de riesgo de la Guía de Práctica Clínica de la ERS/ESC (versión actual de 2022).¹⁶

La ecuación y puntuación REVEAL se derivó de una cohorte de 2,716 pacientes, que empleó 12-14 parámetros modificables y no modificables medidos a nivel basal, evaluando la probabilidad de supervivencia a 12 meses (en cinco estratos) en pacientes con HAP idiopática (HAPI) incidente y prevalente y pacientes con HAP asociada; para el cálculo de riesgo adicional a otro año, esta evaluación empleó 2,529 pacientes. Define bajo riesgo, una puntuación ≤ 7, intermedio de 8 a 9 y alto ≥ 10; y señala la mortalidad a un año en los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto a ≤ 2.6, 7 y ≥ 10.7%, respectivamente.³² Existe una versión 2.0 de esta ecuación de riesgo, refinada de su versión original, que incluye las hospitalizaciones por todas las causas en los últimos seis meses y la tasa estimada de filtrado glomerular.³⁴ Sus limitaciones incluyen: un corto período de predicción y el gran número de variables requeridas (Tabla 5).

La Guía de Práctica Clínica de 2022 de la ERS/ESC¹² sobre HAP, utiliza una evaluación de riesgo de los pacientes con la enfermedad, empleando una estratificación multidimensional de acuerdo variables clínicas modificables, funcionales, de ejercicio, bioquímicas, ecocardiográficas y hemodinámicas (Tabla 6). Cabe aclarar que, aunque se realizó para HAP, se ha traspolado a pacientes del grupo 4. Por otra parte, proporciona cuatro categorías de riesgo: bajo, bajo-intermedio, intermedio-alto y alto, con base en una mortalidad esperada a un año.¹⁶ Las limitaciones de la tabla de riesgo de esta guía de práctica clínica son: el "traslape de pacientes" con parámetros pronósticos que pertenecen a más de una designación de riesgo, además, que la mayoría de las variables han sido validadas en HAP.

Derivado de la misma guía de práctica clínica,¹² se propone una herramienta de evaluación en cuatro estratos de riesgo, que se expone en la Tabla 7.

Un análisis retrospectivo de tres grandes registros clínicos proporcionó una validación independiente de estos abordajes de riesgo y mostró un impacto en la supervivencia a cinco años y la supervivencia libre de trasplante, en relación con la categoría de estratificación de riesgo a nivel basal y durante el primer seguimiento.³⁵ Las variables con mayor rendimiento en estos análisis de registro fueron: la CF de la OMS/NYHA, la PC6M, los niveles plasmáticos de BNP o de la fracción N terminal del propéptido BNP (NT-proBNP), el índice cardíaco, la presión de la aurícula derecha (AD) y la saturación venosa mixta de oxígeno, medidas a nivel basal y durante el primer seguimiento (Tabla 6).

Todos los métodos de evaluación de riesgo tienen limitaciones: la naturaleza retrospectiva de los análisis de validación (en los cuales no hubo una recolección de datos estandarizada, con datos perdidos y pérdidas en el seguimiento); no se recolecta sistemáticamente información sobre variables ecocardiográficas, de imágenes de resonancia magnética cardíaca o pruebas de ejercicio cardiopulmonar y la no inclusión de otras variables pronosticas como: hemoptisis, dilatación aneurismática de la arteria pulmonar con compresión de órganos torácicos, arritmias, etcétera.¹⁹ Tienen, además, un valor predictivo basal de acuerdo a criterios hemodinámicos con variables no invasivas, y en el seguimiento de los pacientes con tres variables (no invasivas) que son: la CF I y II, la PC6M y la medición del BNP/NT-pro-BNP.

Diferencias de las dos escalas (Tabla 8).

SECCIÓN 2. DIAGNÓSTICO

PREGUNTA 5:

¿LA DISNEA, CANSANCIO, DOLOR PRECORDIAL, TOS, SÍNCOPE, DESDOBLAMIENTO DEL 2DO RUIDO, SOPLO TRICUSPÍDEO INTENSO Y EDEMA PERIFÉRICO, SON SIGNOS Y SÍNTOMAS QUE HACEN LA SOSPECHA DE HP?

Recomendaciones

LA HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN FÍSICA SON SÓLO PARTE DEL ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE LOS PACIENTES CON SOSPECHA DE HP Y NO SE DEBEN UTILIZAR COMO PARÁMETROS ÚNICOS DE EVALUACIÓN. SE DEBEN CONFIRMAR ESTOS DATOS COMO SOSPECHA DE LA ENFERMEDAD Y OBLIGA, EN CASO DE NO HABER CAUSA ASOCIADA O PERSISTIR A PESAR DEL MANEJO, A LA APLICACIÓN DEL ABORDAJE DIAGNÓSTICO. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

Los signos y síntomas de la HP no son específicos. Típicamente se presentan: disnea al realizar ejercicio y fatiga, que progresan con el tiempo hasta el desarrollo de HP severa con insuficiencia ventricular derecha manifiesta. Los pacientes con una causa subyacente de HP pueden desarrollar signos y síntomas del trastorno causal (ETC, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar crónica).³⁶

El diagnóstico usualmente se retrasa debido a que las manifestaciones por HP se atribuyen frecuentemente, y de forma incorrecta, a la edad, falta de condición física o a alguna enfermedad coexistente. Como resultado, la HP a menudo no se sospecha hasta que los síntomas se hacen severos. Se estima que más del 20% de los pacientes tienen síntomas de HP por más de dos años antes de que sea reconocida. Esto es particularmente prevalente en personas menores de 36 años y en aquellos con comorbilidades.³⁷

Disnea y fatiga: los síntomas más comunes de la HP son disnea con el ejercicio y la fatiga, y se deben al incremento inadecuado en el gasto cardíaco (GC) durante el ejercicio.³⁶

Síntomas de insuficiencia ventricular derecha: se desarrollan conforme progresa la HP e incluyen:³⁸

• a) Dolor torácico con el esfuerzo: es debido a la hipoperfusión subendocárdica causada por el incremento en la tensión de las paredes del ventrículo derecho (VD) y la demanda de oxígeno miocárdica, además de la isquemia ventricular derecha. Adicionalmente, el aumento de presión de la AD, donde drena el seno coronario, el descenso en la presión media de la aorta, reducen la presión de perfusión coronaria y pueden provocar dolores anginosos, especialmente de esfuerzo. En ocasiones se debe a la compresión de la arteria coronaria izquierda, particularmente en pacientes con un tronco arterial pulmonar de, al menos, 40 mm de diámetro.
• b) Síncope de esfuerzo: es un síntoma inusual que se debe a un aumento insuficiente del GC durante la actividad o a una bradicardia refleja por la activación de mecanorreceptores del VD.
• c) Ganancia ponderal por edema: se debe a insuficiencia en el VD, al aumento de presiones cardíacas de llenado derechas y a la expansión del volumen extravascular.
• d) Anorexia y/o dolor e inflamación abdominal: la anorexia y/o dolor abdominal en el hipocondrio derecho se deben a la congestión hepática pasiva. El paciente puede quejarse de aumento del perímetro abdominal, debido a la ascitis.
• e) Plenitud posprandial temprana: por compresión extrínseca debido al proceso de congestión y compresión visceral hacia el estómago.

Síntomas poco comunes: tos, mareo, hemoptisis y disfonía.³⁶

Exploración física (EF): el hallazgo inicial usualmente es el aumento en la intensidad del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco, que puede hacerse palpable conforme la HP progresa.¹⁵

Son también útiles, los criterios del complejo pulmonar de Chávez:

• • Inspección: levantamiento sistólico en segundo espacio intercostal izquierdo (dilatación de arteria pulmonar).
• • Palpación: choque de cierre pulmonar palpable (reforzamiento de segundo ruido).
• • Percusión: matidez mayor a 2.5 cm fuera de borde paraesternal izquierdo a nivel de segundo espacio intercostal izquierdo (dilatación de tronco de arteria pulmonar).
• • Auscultación: segundo ruido aumentado en foco pulmonar (cierre violento de válvula pulmonar).³⁹

Signos de insuficiencia del VD:

• a) Anormalidades de la presión venosa yugular: la presión venosa yugular (PVY) se encuentra elevada, con falta de colapso inspiratorio. Inicialmente se observa una onda a prominente, mientras que una onda V prominente indica una regurgitación tricuspídea significativa y, a menudo, insuficiencia severa del VD.³⁶
• b) Hallazgos a la auscultación derecha: que aumentan con la inspiración y pueden incluir: levantamiento sistólico en segundo espacio intercostal izquierdo (L²EICI).³⁶ Otros hallazgos son un tercer o cuarto ruido cardíaco del lado derecho (un galope); un soplo holosistólico de regurgitación tricuspídea, y en casos más graves un soplo diastólico de regurgitación pulmonar.
• c) Hepatomegalia: con un hígado pulsátil, doloroso, además se puede observar edema periférico y derrame pleural que sugieran insuficiencia ventricular grave descompensada. La esplenomegalia es rara y puede observarse en la HAP causada por esquistosomiasis o en hipertensión portopulmonar.¹⁵

Un estudio observacional prospectivo de Braganza y colaboradores (2019) mostró hallazgos sobre la predicción de la HP de acuerdo a distintas maniobras de exploración física mediante modelos de regresión logística. En la Tabla 9, se presentan las más significativas (sólo en una variable se muestran datos del modelo multivariado, la presión venosa yugular).³⁶

Entonces, la exploración física permite sospechar HP; sin embargo, no es suficiente para realizar el diagnóstico.

PREGUNTA 6:

¿CUÁLES SON LOS ESTUDIOS DE LABORATORIO QUE SE RECOMIENDAN EN LOS PACIENTES EN EL ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE HP?

Recomendaciones

SE SOLICITAN EXÁMENES DE LABORATORIO GENERALES (BIOMETRÍA HEMÁTICA, QUÍMICA SANGUÍNEA, ELECTROLITOS SÉRICOS, PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA, PRUEBAS DE FUNCIÓN TIROIDEA Y TIEMPOS DE COAGULACIÓN. EN CASO DE SOSPECHA DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE, SOLICITAR PERFIL INMUNOLÓGICO PARA LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO, SÍNDROME DE SJöGREN, ESCLEROSIS SISTÉMICA Y, ANTE LA SOSPECHA DE TROMBOEMBOLIA PULMONAR, SE RECOMIENDA BÚSQUEDA DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO, ANTITROMBINA III, FACTORES V, VII, VIII). ADEMÁS, PANEL VIRAL PARA VIH, HEPATITIS B O C. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: 4. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

La HP no está asociada con anormalidades particulares en las pruebas de laboratorio, pero su utilización puede señalar un compromiso órgano terminal. Algunas de las pruebas de laboratorio de rutina en estos pacientes son: biometría hemática, pruebas de función tiroidea, pruebas de función hepática, pruebas de detección para hepatitis y VIH; mención aparte tienen las pruebas de tamizaje para ETC³⁸ (se señalan a continuación):

• • Anticuerpos:
  • – Antinucleares (por inmunofluorescencia para esclerodermia)
  • – Anticentrómero
  • – Antitopoisimerasa
  • – Anti-ARN polimerasa tipo III
  • – ADN de doble cadena
  • – Anti-Ro
  • – Anti-La
  • – Anti-U1-RNP precipitantes

Aquellas ETC asociadas a estados trombofílicos e HP por tromboembolismo crónico (HPTC) deben someterse a pruebas de tamizaje que incluyan pruebas para coagulopatías y trombofilias que incluyan anticuerpos anticardiolipinas, anticuerpos contra anticoagulante lúpico y antiglicoproteína-β2.³⁸

El BNP y el NT-proBNP pueden encontrarse elevados, dada la elongación de las fibras de las paredes del VD (por sobrecarga ventricular), y ser predictores de peores desenlaces, aunque los valores de estas pruebas de laboratorio pueden verse elevados en falla ventricular izquierda e insuficiencia renal crónica.^38,40

La gasometría arterial, aunada a las pruebas de función pulmonar, permite la detección de hipoxemia grave durante el ejercicio, que podrían indicar HCP o EVOP.³⁸

PREGUNTA 7:

¿CUÁLES SON LOS ESTUDIOS DE GABINETE QUE TIENEN UTILIDAD DIAGNÓSTICA PARA LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

SE RECOMIENDA SOLICITAR RADIOGRAFÍA DE TÓRAX, ELECTROCARDIOGRAMA, ECOCARDIOGRAMA TRANSTORÁCICO, GAMMAGRAFÍA VENTILATORIO/PERFUSORIO PULMONAR, TOMOGRAFÍA CON ENERGÍA DUAL, TOMOGRAFÍA SIMPLE O DE ALTA RESOLUCIÓN DE TÓRAX, ANGIOTOMOGRAFÍA PULMONAR CON PROTOCOLO PARA TROMBOEMBOLIA PULMONAR CRÓNICA (TEPC), ANGIOGRAFÍA PULMONAR CON CATETERISMO CARDÍACO, ULTRASONIDO DE HÍGADO Y VÍAS BILIARES (CON DOPPLER EN HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR), PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIA CON PLETISMOGRAFÍA Y MEDICIÓN DE LA CAPACIDAD DE DIFUSIÓN PULMONAR DE MONÓXIDO DE CARBONO (DLCO). (NIVEL DE EVIDENCIA 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR); ASÍ COMO RESONANCIA MAGNÉTICA CARDÍACA MORFOLÓGICA Y FUNCIONAL. NIVEL DE EVIDENCIA 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

La HP debida a enfermedades del parénquima pulmonar, cardíacas, tromboembólicas y otras (grupos diagnósticos 2, 3, 4 y 5) están asociadas con peores desenlaces y tienen opciones limitadas de tratamiento.

Radiografía de tórax: tiene utilidad para la formulación de diagnósticos diferenciales, como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y agenesia de la arteria pulmonar. Algunos hallazgos relevantes pueden incluir la dilatación de la arteria pulmonar central y una "poda" o pérdida de los vasos sanguíneos periféricos. La evidencia sobre el uso de radiografías de tórax convencionales para diagnosticar HP es débil.¹⁵

Electrocardiograma: se le ha considerado una herramienta confiable ante la presencia de HP, aunque la presencia de hallazgos de la prueba se ha asociado con un peor pronóstico. El hallazgo más específico es la hipertrofia ventricular derecha, manifestada por la presencia de ondas R prominentes en derivaciones precordiales derechas.⁴¹ Un electrocardiograma (ECG) normal no descarta HP.³⁸

Pruebas de función pulmonar: incluyen capacidad pulmonar total y la medición de DLCO. En los pacientes con HAP existe un componente restrictivo leve (aunque no en todos los casos; se debe hacer distinción entre otras ETC y enfermedades que causen patrones restrictivos). La reducción de la DLCO < 60% del predicho o la hipoxemia grave durante el ejercicio puede indicar EVOP/HCP.³⁸

Pruebas cardiopulmonares durante el ejercicio: incluyendo las pruebas de ejercicio submáximas y la PC6M; estas pruebas pueden realizarse para el diagnóstico, de manera no invasiva o durante las pruebas hemodinámicas. Pueden cuantificar el grado de hipoperfusión relativa del pulmón y la circulación sistémica que ocurre durante el ejercicio en los pacientes con HP y puede puntuar la gravedad de la limitación al ejercicio, así como la evaluación de las respuestas al tratamiento.³⁸

Ecocardiografía transtorácica: constituye la herramienta de tamizaje no invasiva más importante y juega un papel central, dado que permite visualizar las alteraciones cardíacas causadas por la HP y hace posible estimar la PAP sistólica (PAPs) a través de mediciones Doppler de onda continuas (Tabla 10). Se emplea una combinación de la velocidad de regurgitación tricuspídea, el tamaño ventricular derecho, el movimiento septal intraventricular, las fluctuaciones del diámetro de la vena cava inferior durante el ciclo respiratorio, el área y volumen de la AD durante la sístole, el patrón de la velocidad de flujo sistólico en el tracto de salida del ventrículo derecho, la velocidad de regurgitación pulmonar diastólica temprana y el diámetro de la arteria pulmonar.³⁸ Con base en estos parámetros ecocardiográficos y el contexto clínico, se puede tomar la decisión de realizar un cateterismo cardíaco derecho (Tabla 11).¹⁵

Gammagrama ventilatorio-perfusorio (V/P) pulmonar: un gammagrama V/P pulmonar es la herramienta diagnóstica preferida para descartar HPTC; debe llevarse a cabo en los pacientes con HP para excluir de forma definitiva. Este estudio y la tomografía computarizada (TC) son necesarios para detectar cambios por tromboembolismo crónico distal o central.³⁸

Tomografía computarizada de tórax de alta resolución: los datos sugestivos de HP son: dilatación ventricular derecha, dilatación auricular derecha, alargamiento de la arteria pulmonar principal (diámetro ≥ 29 mm) o un radio del diámetro arteria pulmonar principal/aorta ascendente ≥ 1.³⁸ Asimismo, es primordial la evaluación de la enfermedad pulmonar intersticial, datos de atrapamiento aéreo, fibrotórax o alguna causa asociada a hipertensión pulmonar grupo 3.

Angiografía pulmonar mediante sustracción digital: se considera el estándar de oro para caracterizar la morfología vascular en la HP por fenómenos obstructivos de la circulación pulmonar.³⁸

Ultrasonido abdominal: no se usa para diagnosticar HP, pero es necesario para determinar la causa de los subgrupos de la enfermedad e identificar el daño a órgano terminal.¹⁵

Resonancia magnética cardíaca: provee evaluaciones reproducibles sobre tamaño, morfología y función del VD. Algunas secuencias permiten la visualización de la perfusión pulmonar y defectos de perfusión crónicos; varios parámetros hemodinámicos (PAPm, flujo y resistencia) han correlacionado bien con otras medidas invasivas como cateterismo cardíaco derecho. Es de utilidad en el estudio de la HPTC.^42,43

PREGUNTA 8:

¿EN QUÉ MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO DE HP SE APLICAN LAS DISTINTAS PRUEBAS?

Recomendación

EL GRUPO SE APEGA AL ALGORITMO DIAGNÓSTICO PROPUESTO EN LA REVISIÓN 2022 POR LA ERS APLICABLE A TODO PACIENTE QUE TENGA DISNEA INEXPLICABLE EN EL QUE LA SOSPECHA CLÍNICA SEA EL ORIGEN DE HP. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

La sospecha clínica de HP se basa tanto en síntomas como en resultados de distintas pruebas, y el diagnóstico de la HP se confirma mediante investigaciones clínicas dirigidas (Tabla 12). Las pruebas confirman que tanto se cumplen los criterios hemodinámicos, se caracterizan las etiologías y se señala la gravedad hemodinámica de la enfermedad (Figura 1). El diagnóstico temprano puede resultar en un mejor pronóstico en muchos casos.¹⁵

La oximetría nocturna por sí sola no es suficiente para diagnosticar los trastornos de hipoventilación.⁴⁴ Para búsqueda de hipoventilación se deberá realizar gasometría arterial diurna, así como polisomnografía como parte del abordaje diagnóstico.

La ecocardiografía no puede detectar la enfermedad por tromboembolismo crónico sin HP al reposo.

PREGUNTA 9:

¿CÓMO SE CONFIRMA EL DIAGNÓSTICO DE HP?

Recomendaciones

EL GRUPO DE EXPERTOS RATIFICA QUE EL DIAGNÓSTICO DE HP EN LOS QUE SE DESCARTE HP GRUPO 2, Y EN CASOS DE HP GRUPO 3 LEVE Y MODERADA, EL DIAGNÓSTICO DE CERTEZA SE DEBE REALIZAR MEDIANTE CATETERISMO CARDÍACO DERECHO (CCD), (NIVEL DE EVIDENCIA: 2++. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.) E IZQUIERDO EN CASO DE PACIENTES ATÍPICOS O CON FACTORES DE RIESGO. EN ESTE ÚLTIMO GRUPO, EN MAYORES DE 60 AÑOS, TAMBIÉN SE EMPLEA LA CORONARIOGRAFÍA. ADEMÁS DE MEDICIONES NECESARIAS DE LA AD, VD, TRONCO DE LA ARTERIA PULMONAR (TAP), GC E ÍNDICE CARDÍACO POR FICK Y POR CARRERA OXIMÉTRICA EN CASO DE PACIENTES CONGÉNITOS. POR TERMODILUCIÓN ES EL ESTÁNDAR DE ORO PARA EL GC, LA PRESIÓN CAPILAR PULMONAR (PCP) O LA PRESIÓN TELEDIASTÓLICA DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO (D2VI). (NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN FUERTE A FAVOR). EN AQUELLOS PACIENTES CON HAPI, HAPH, HAP ASOCIADO A DROGAS O TOXINAS, SE DEBERÁ HACER PRUEBA DE VASORREACTIVIDAD CON ILOPROST (10 μG NEBULIZADO), ÓXIDO NÍTRICO (ON) (10, 20, 30 PPM) Y DETERMINAR LA RESPUESTA A LA VASORREACTIVIDAD. (NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR). REALIZADO SÓLO POR PERSONAL DE SALUD CON ENTRENAMIENTO EN CATETERISMO CARDÍACO DERECHO (SEA HEMODINAMISTA O MÉDICO CON FORMACIÓN EN FISIOLOGÍA CARDIOPULMONAR O CARDIONEUMOLOGÍA, AVALADOS POR LA UNAM). NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

El cateterismo cardíaco derecho es esencial para confirmar el diagnóstico de HAP o de HPTC. Se trata de una prueba invasiva con tasas bajas de complicaciones en centros experimentados. Evalúa la gravedad del daño hemodinámico y la necesidad de la prueba de vasorreactividad (PVR) de la circulación pulmonar (en pacientes seleccionados). Las comorbilidades preexistentes deben estar controladas adecuadamente al momento de realizar el cateterismo cardíaco derecho.¹⁵

Además, se llevan a cabo determinaciones de las presiones pulmonares (al final de la expiración y durante la respiración o al promediar los valores de 3-4 ciclos respiratorios) y de la RVP.¹⁵ Los criterios diagnósticos para HP pueden revisarse en las Figuras 2 y 3.

Las pruebas de vasorreactividad se realizan con óxido nítrico (ON) y en algunos casos con iloprost, y se trata de otra prueba vasodiladatora de empleo en la HAPI. Evalúa "respondedores agudos" con el empleo del vasodilatador y, de acuerdo a los resultados, la consideración de la terapia con bloqueadores de los canales de calcio (BCC). En la prueba se presenta una caída en la PAPm ≥ 10 mmHg a un nivel < 40 mmHg con GC sin cambios o incrementado y sin cambios en la presión arterial sistólica (PAS).⁴⁵

Características diferenciales de los distintos grupos de HP con base en las distintas pruebas de laboratorio y gabinete.

Pruebas genéticas diagnósticas y consejería genética: deben sugerirse en los pacientes con HAPI, HAPH y EVOP/HCP. Incluyen las mutaciones de los genes que codifican el BMPR2, ALK1 (cinasa similar al receptor de activina 1) y la endoglina, así como KCNK3 (canal de potasio subfamilia K miembro 3) o CAV1 (caveolina 1) en caso de que los primeros tres resulten negativos. Para EVOP/HCP se debe investigar el EIF2AK4 (factor de iniciación de la traducción eucariota 2, alfa 4 cinasa).⁴⁶

Prueba de vasorreactividad (PVR): indicada en pacientes con HAPI, HAPH y HAP inducida por medicamentos, para identificar a los pacientes que pueden tratarse con BCC. No se emplea en otras formas asociadas de HAP u otras formas de HP.¹⁵

Gammagrama V/P pulmonar: se lleva a cabo para la exclusión de enfermedades cardiopulmonares. Es útil en la investigación de HPTC con comorbilidades cardiopulmonares.¹⁵

Cateterización de corazón izquierdo: que incluya la medición de la presión ventricular izquierda al final de la diástole y la angiografía coronaria. Se recomienda en pacientes con HP con un perfil relevante de riesgo cardiovascular y en los pacientes con HP debida a enfermedad cardíaca izquierda (HP-ECI).¹⁵

PREGUNTA 10:

¿EN QUÉ PACIENTES DEBERÁ HACERSE EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN LA HP GRUPO 2 O 3?

Recomendaciones

LOS PACIENTES QUE TIENEN FENOTIPO ATÍPICO (PACIENTE CON DIABETES MELLITUS, HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA, OBESIDAD, DISLIPIDEMIA), QUE PERSISTAN CON EL SÍNTOMA DE DISNEA, A PESAR DE ESTAR ESTABLES CON EL TRATAMIENTO DE SUS COMORBILIDADES. EN AQUELLOS PACIENTES CON SEVERIDAD DE LOS SÍNTOMAS Y CON PATOLOGÍA PULMONAR, DEBERÁ BUSCARSE HP CON COMPONENTE VASCULAR. (NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR).

Texto de soporte

A raíz de lo señalado anteriormente, un correcto diagnóstico diferencial y clasificación son esenciales antes de que pueda elaborarse acciones de tratamiento para la HP. El diagnóstico diferencial de la HP debe realizarse en el contexto de las distintas comorbilidades que pueda presentar el paciente [ETC, VIH, paciente anciano con distintas comorbilidades, ECI, enfermedad pulmonar crónica (grupos 2 y 3, respectivamente), insuficiencia renal crónica (IRC) terminal (grupo 5), etcétera], viaje a zonas endémicas [esquistosomiasis, (grupo 1)], etcétera (Figura 4).⁴⁷

SECCIÓN 3. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

PREGUNTA 11:

¿QUÉ MEDIDAS GENERALES DEBERÁN TENER LOS PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

LAS MEDIDAS GENERALES SON: INGESTA DE SODIO MENOR A 3 G AL DÍA, INMUNIZACIÓN (INFLUENZA Y NEUMOCOCO). (NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR), USO DE MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS CON PROGESTÁGENOS, EVITAR VUELOS A ALTURAS MAYORES A SU NIVEL DE RESIDENCIA, Y APOYO PSICOLÓGICO. (NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR). DEBERÁN DE SER SUPERVISADAS POR EL GRUPO MULTIDISCIPLINARIO CON EXPERIENCIA EN HP.

Texto de soporte

Ejercicio: El entrenamiento con ejercicio es un tratamiento no farmacológico adyuvante para los pacientes con ECI y EPOC; ha mostrado ser seguro y con su empleo ha mejorado la capacidad al ejercicio, síntomas de dichas enfermedades, calidad de vida y supervivencia.⁴⁸ Respecto a HAP, también ha mostrado ser seguro y benéfico para pacientes con adecuada medicación.⁴⁹ Algunos de los mecanismos moleculares involucrados son: proliferación, apoptosis, estrés oxidativo, inflamación, proteólisis y vasodilatación. De los observados a nivel clínico son modificaciones en el NT-proBNP en sangre, aumento en la succinato deshidrogenasa en el músculo esquelético (observado en HAPI, HP-ECI y HAP asociada a ETC, CF III OMS/NYHA de entre 40 a 50 años) y a nivel experimental, en sangre: aumentos en la superóxido dismutasa y el glutatión S-transferasa, disminuciones en la peroxidación de lípidos, catalasa, lactato, interleucina-1® , proteína C reactiva. En el VD: aumentos en la p-Akt, factor nuclear kappa B (NF-κB) p105/p50, NF-κB p65, MMP-2, SERCA2a, VEGF, complejo mitocondria V, disminuciones en p-GSK-3®/GSK-3® , caspasa-3, beta/alfa MHC, TWEAK, TNF-α/IL-10, complejo mitocondria nitración V, ET-1, BNP, atrogin-1, Glut-1; en pulmón: aumentos en eNOS, VEGF, PTEN, p-Akt; en músculo: aumentos en MHC-1, p-Akt, p-mTOR y disminución en atrogina-1.⁴⁸

Una revisión sistemática (RS) realizada por Buys y colaboradores en 2015, involucró pacientes con HAP con una gravedad de leve a moderada e HPTC, a quienes se les indicó un programa de entrenamiento con ejercicio por al menos tres semanas de duración. Se identificaron cinco estudios (un estudio transversal y otros cuatro de grupos paralelos) con 106 pacientes (96 con HAP y 10 con HPTC). Los resultados fueron agrupados mediante un método genérico de varianza inversa, empleando modelos de efectos aleatorios y se expresaron mediante medias ponderadas y sus respectivos IC95%. El entrenamiento llevó a un incremento en la PC6M (72.5 m, IC95% 46.0-99.1 m, p < 0.0001) y del consumo máximo de oxígeno (2.16 mL/kg/min, IC95% 2.16-3.93 mL/kg/min al IC95%, p = 0.02). No se reportaron efectos adversos durante la ejecución del entrenamiento. Dicho estudio reportó un sesgo de publicación no significativo (p > 0.5) de acuerdo a los gráficos de embudo y las pruebas de Begg y Egger, pero se registró heterogeneidad de los estudios debido a las variaciones en los programas de ejercicio, aun con el empleo del modelo de efectos aleatorios (en la PC6M: Q = 5.72, p = 0.22; I² = 30%; en el consumo máximo de oxígeno: Q = 0.47, p = 0.79; I² = 0%).⁵⁰

Hallazgos similares se observaron en otra revisión sistemática realizada por Waller y asociados en 2020, donde se evaluaron los efectos de los distintos tipos de intervenciones por ejercicio en la HAP, con un enfoque sobre el efecto de la actividad física crónica en los adultos con HAP, en búsqueda de evidencia en cuanto a alteraciones celulares, fisiológicas y psicológicas. Localizaron 20 estudios en seres humanos (13 ensayos clínicos aleatorizados, cuatro ensayos no aleatorizados y estudios observacionales, así como tres reportes de series de casos) que evaluaron a 628 pacientes. Encontraron que la actividad física regular afecta la producción de ON y atenúa la hipertrofia ventricular derecha. La combinación de ejercicio aeróbico, anaeróbico y entrenamiento de músculos respiratorios produce la mejoría más importante en la capacidad funcional al incrementar la PC6M y el pico de VO₂, así como mejora en la calidad de vida (por efectos positivos en componentes fisiológicos y psicológicos), aunque la actividad física crónica no tiene influencia sobre los cambios fisiopatológicos relacionados a la HAP. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) del estudio mostraron una calidad de moderada a alta, el resto de los estudios con calidad de baja a alta (sólo uno), y no pudo conducirse un metaanálisis dada la heterogeneidad de los estudios (en resultados, tamaños de muestra pequeños y desenlaces medidos).⁵¹

Un ensayo clínico realizado por González-Saíz en 2016 que involucró 40 pacientes (20 casos y 20 controles), señala que los programas de ejercicio de corta duración (ocho semanas) que incluyan entrenamiento aeróbico, otro específico de entrenamiento muscular inspiratorio, y un entrenamiento muscular de resistencia, en pacientes con HAP o HPTEC inoperable, mejoran la fuerza muscular y permiten afrontar mejor las actividades de la vida diaria, además presentó aumentos en la presión inspiratoria máxima (PImax), y el pico de VO₂. No hubo diferencias en otros parámetros como el NT-proBNP o la PC6M. Mostraron ser intervenciones seguras, pues no se presentaron efectos adversos.⁵² Estos hallazgos se observaron sin importar la causa de la HAP. Se muestran a continuación características de los tipos de entrenamiento:

Entrenamiento aeróbico: cinco días a la semana, 40 sesiones en total, con duración de 20 a 40 minutos, empleando bicicleta ergométrica.

Entrenamiento muscular inspiratorio: dos sesiones diarias, seis días a la semana, la cual consiste en 30 inspiraciones por medio de un dispositivo específico de presión carga.

Entrenamiento muscular de resistencia: tres sesiones semanales, cada una constituida por un circuito de tres tiempos de ejercicios que implicaban grandes grupos musculares y que se realizaban con equipos específicos en el siguiente orden: prensa de piernas y banco, extensión de piernas, pulldown (descenso) lateral y abdominales.

Cuidados paliativos: de acuerdo a la Guía de Práctica Clínica del American College of Chest Physicians (llamado con el acrónimo CHEST),⁵³ los cuidados paliativos aunados al manejo farmacológico de los pacientes con HAP ofrecen beneficios en la calidad de vida de los pacientes y de las familias que los asisten, aun cuando no se cuente con evidencia de buena calidad que respalde a su ejecución.

SECCIÓN 4. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO NO ESPECÍFICO

PREGUNTA 12:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

EN LOS PACIENTES CON HAP (GRUPO 1), SE RECOMIENDA EL USO DE ANTICOAGULANTES, EN CASO DE TENER ARRITMIA (FIBRILACIÓN AURICULAR), TROMBOEMBOLISMO VENOSO, Y TROMBO IN SITU. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+, GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

EN PACIENTES CON HPTC, LA RECOMENDACIÓN DEL ANTICOAGULANTE ANTAGONISTA DE VITAMINA K ES EN TODOS LOS PACIENTES, DE MANERA INDEFINIDA. NO HAY INDICACIÓN PARA ANTICOAGULANTE DIRECTO EN ESTOS GRUPOS. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

El empleo de anticoagulación en la HP se sustenta por la presencia de trombosis in situ en los vasos pulmonares periféricos de pequeño calibre del paciente con HAP. Esto es debido a la alteración en el flujo sanguíneo, a causa del engrosamiento de las arterias pulmonares y la dificultad en el corazón para bombear sangre desde el VD; y en el beneficio clínico observado en evidencia de tipo retrospectivo. Así pues, se cree que los anticoagulantes reducen el riesgo de formación de trombos y de embolización. Ejemplos de estos medicamentos incluyen a la warfarina, heparina, dabigatran, apixaban y rivaroxaban. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la gamma-carboxilación de los factores II, V, VII y IX de la coagulación (en los cumarínicos), así como de las proteínas C y S (anticoagulantes endógenos). La anticoagulación está indicada en pacientes con HAPI, HAPH y HAP inducida por medicamentos, así como HPTC.^16,54 Actualmente se recomienda la anticoagulación oral en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, así como en hipertensión arterial pulmonar con otra indicación de anticoagulación oral como fibrilación o flutter auricular, y trombosis in situ.

El empleo de otros medicamentos para HP, como el uso concomitante de epoprostenol y warfarina, aumentan el riesgo de sangrado, y el bosentan disminuye el efecto anticoagulante de la warfarina.^16,54

La colaboración Cochrane desarrolló una revisión cualitativa sin metaanálisis, sustentada en estudios no aleatorizados (dado que no identificaron ensayos clínicos aleatorizados, se incluyeron estudios prospectivos no aleatorizados, estudios retrospectivos, revisiones de opiniones de expertos, series de casos y reportes de casos) en el año 2014, con HP de cualquier tipo. Sus objetivos fueron: evaluar la efectividad y los eventos adversos potenciales asociados con el tratamiento anticoagulante de la HP y evaluar el INR terapéutico efectivo en los pacientes hipertensos pulmonares que reciben anticoagulantes.⁵⁴ Los desenlaces primarios eran: mortalidad, PC6M y hemorragia derivada del uso de los anticoagulantes; y los secundarios: pruebas cardiopulmonares de ejercicio, número de personas que experimentaran tromboembolismo, PAP, RVP, clase funcional de la OMS y presencia de otros eventos adversos. En los pacientes con HAPI seguidos durante tres años, se encontró un beneficio significativo en la supervivencia (76.9% comparado con 66.3% del grupo no tratado, p = 0.006), lo cual no se observó con otros tipos de HP, estos datos tomados de un estudio del registro COMPERA. Otro estudio de esta revisión encontró que entre los participantes tratados con warfarina hubo una mejoría significativa en la calidad de vida (mejora en los síntomas en 44.8% del grupo anticoagulado y deterioro en 72.2% del grupo control), así como aumento en la supervivencia a largo plazo de 7.5 años contra 3.9 años en el grupo no tratado (p < 0.001). Aquellos que recibieron warfarina de manera más temprana tuvieron 10.9 años contra 5.9 años en supervivencia comparados con aquellos que recibieron la anticoagulación dos años más tarde. Se observó, de acuerdo a otro estudio en HPTC, una disminución de la PAPs, de aproximadamente 11 mmHg tras la anticoagulación (p < 0.001); respecto al riesgo de sangrado, un estudio dentro de la revisión identificó eventos de sangrado importantes, sobre todo en pacientes con HAP por ETC en comparación con otros grupos de HP; y otro estudio reportó sangrado gastrointestinal importante, más frecuentemente, en pacientes con HAPI manejados con warfarina. Los autores de dicha revisión declaran evidencia de pobre calidad por la información extraída de estudios no aleatorizados y que los datos deben interpretarse con precaución.⁵⁴ Otra revisión sistemática ejecutada por Caldeira et al., reportó hallazgos similares en cuanto a desenlaces y limitaciones metodológicas.⁵⁵

Respecto a ensayos clínicos aleatorizados más recientes a estas revisiones sistemáticas, en 2015 se realizó uno en pacientes con HAP por esclerosis sistémica (ES) y a HAPI, tomando población del registro REVEAL, empleando warfarina durante un año. Reportó un INR de 1.9 para HAPI y 2.0 para HAP por ES. De acuerdo al análisis por intención a tratar, no hubo diferencias en la supervivencia en los pacientes con HAPI que empleaban warfarina (cociente de riesgo ajustado de 1.37, p = 0.21) o de los pacientes con HAP por ES (cociente de riesgo ajustado 1.6, p = 0.15) en comparación con los controles. Y se observó que los pacientes que recibían warfarina el año previo tuvieron un incremento en la mortalidad en comparación con los que no habían sido tratados con warfarina (HR 1.57, p = 0.031).⁵⁶

Se lleva a cabo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico fase III en Australia, comparando 2.5 mg de apixaban con placebo, en grupos de tratamiento paralelos aleatorizados con una razón 1:1, dos veces al día por tres años como terapia adjunta al tratamiento de HAP. La población del estudio la constituyen pacientes con HAP relacionada a ES, con un desenlace primario compuesto de tiempo a muerte o empeoramiento clínico de la HAP. Como desenlaces secundarios: capacidad funcional, calidad de vida relacionada con la salud y eventos adversos.⁵⁷

No se han reportado a la fecha resultados de otros ensayos clínicos aleatorizados relacionados con este tema.

PREGUNTA 13:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS DIURÉTICOS EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

NO SE HA DEMOSTRADO UTILIDAD CLÍNICA DEL USO GENERALIZADO DE DIURÉTICOS CON HP, SE RECOMIENDA LA INDIVIDUALIZACIÓN DE SU USO CUANDO SE PRESCRIBA POR EXPERTOS EN EL MANEJO DE HP. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

EL USO DE DIURÉTICOS DE ASA, AHORRADORES DE POTASIO Y TIAZÍDICOS, ES ÚTIL EN AQUELLOS PACIENTES CON AD HIPERTENSA Y EN AQUELLOS CON DATOS DE CONGESTIÓN SISTÉMICA; OTROS CASOS DEJARÁN LA PRESCRIPCIÓN A LOS EXPERTOS EN HP. NIVEL DE EVIDENCIA: 1-. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B, FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

La insuficiencia cardíaca derecha conlleva retención de fluidos, elevación en la presión venosa central, congestión hepática, ascitis y edema periférico. La experiencia clínica muestra un beneficio claro en los síntomas por sobrecarga de líquidos en los pacientes manejados con diuréticos. La elección del tipo y dosis del diurético debe dejarse en manos del médico tratante de la HAP. Deben monitorizarse, con el empleo de diuréticos, la función renal (mediante química sanguínea), evitar la hipocalemia y los efectos derivados del decremento en el volumen intravascular, que pudieran llevar a una falla prerrenal.¹⁶

Un ensayo clínico aleatorizado con limitaciones metodológicas fue conducido por Ulrich y colaboradores.⁵⁸ Consistió en un ensayo controlado con placebo, doble ciego, cruzado, con tres períodos de intervenciones de pacientes que recibieron oxigenoterapia nocturna, tabletas de acetazolamida y placebo de oxigenoterapia nocturna suplementario, cada una durante una semana con un período de lavado de una semana entre cada tratamiento. Con un total de 23 pacientes, 16 con HAP y siete con HPTC, todos con trastornos respiratorios del sueño. Los desenlaces primarios fueron PC6M y el instrumento de calidad de vida SF-36. Se encontró que la oxigenoterapia empleada con acetazolamida mejoró la saturación de oxígeno nocturno y tanto la PC6M como la calidad de vida, fueron similares en todas las intervenciones evaluadas.

PREGUNTA 14:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA OXIGENOTERAPIA EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

NO SE HA DEMOSTRADO UTILIDAD CLÍNICA DEL EMPLEO GENERALIZADO DE OXIGENOTERAPIA EN HP, SE RECOMIENDA LA INDIVIDUALIZACIÓN DE SU USO CUANDO SE PRESCRIBA POR EXPERTOS EN EL MANEJO DE HP. SE EMPLEA CUANDO LA SAO₂ ES MENOR DEL 90%.

LA UTILIDAD DEL OXÍGENO ES PARA LOS PACIENTES CON PRESIÓN ARTERIAL DE OXÍGENO (PAO₂) MENOR A 60 MMHG CON HAP, HP DEL GRUPO 2, GRUPO 3 Y HPTC. NIVEL DE EVIDENCIA: 1−. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Y SE RECOMIENDA QUE DURANTE LOS VUELOS SE UTILICE OXÍGENO SUPLEMENTARIO. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

EN PACIENTES CON CARDIOPATÍA CONGÉNITA CON SÍNDROME DE EISENMENGER, SE RECOMIENDA EL USO DE OXÍGENO NOCTURNO EN AQUELLOS SINTOMÁTICOS. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

De acuerdo a la Guía de Práctica Clínica de la ERS/ESC, la administración de oxígeno ha demostrado reducir la RVP en los pacientes con HAP, aunque no existen datos generados a partir de ensayos clínicos aleatorizados que sugieran beneficio de la oxigenoterapia a largo plazo, pues la mayoría de los pacientes con HAP muestran grados mínimos de hipoxemia arterial en reposo, a menos que cursen con foramen oval abierto. El uso de este medicamento se recomienda en pacientes con paO2 con valores consistentes < 8 kPa (60 mmHg) o en caso de existir hipoxemia inducida por ejercicio que mejore sus síntomas con el empleo de oxigenoterapia durante el ejercicio, además en pacientes con cortocircuitos cardíacos congénitos,¹⁶ hipertensión pulmonar por enfermedad pulmonar obstructiva crónica (HP-EPOC)^59,60 y el síndrome de Eisenmenger.

En las principales formas de HP precapilar (HAP y HPTC) ocurre un impulso ventilatorio excesivo que provoca una ventilación ineficiente con altos equivalentes ventilatorios para la captación de oxígeno y la salida de dióxido de carbono. Las alteraciones en el GC, el desajuste V/P y la derivación derecha-izquierda, junto con una reducida capacidad de difusión pulmonar, dan lugar a una hipoxemia arterial y venosa mixta que empeora aún más la HP por la vasoconstricción pulmonar. El impulso ventilatorio, ya elevado, se ve estimulado adicionalmente por la hipoxemia arterial progresiva durante el ejercicio. Como consecuencia, el suministro de oxígeno a los músculos, el cerebro y otros órganos se reduce y la capacidad de realizar ejercicio se ve limitada.⁶¹

Un ensayo clínico aleatorizado de 2019 estudió el empleo de oxigenoterapia domiciliaria como medida para aumentar la capacidad para hacer ejercicio y la calidad de vida de pacientes con HAP y HPTC, que desarrollaran hipoxemia leve al reposo y desaturación de oxígeno inducida por el ejercicio. Estudió 30 pacientes de estos tipos de HP, empleando un protocolo cruzado doble ciego de oxigenoterapia domiciliaria contra placebo, que consistía en respiración al aire ambiente, cinco semanas durante 17 horas, cada grupo de tratamiento a 3 L/min durante la noche y al reposo durante el día. Hubo un período de lavado de dos semanas entre cada tratamiento, los desenlaces fueron cambios en la PC6M (al respirar aire ambiente) y en la escala de funcionamiento físico (de 36 reactivos) en los períodos de tratamiento. El oxígeno domiciliario incrementó la PC6M de un valor basal de 478 ± 113 m por una media de 19 (IC95% 6-32) y la escala de funcionamiento físico de 52 ± 29 por 4 puntos (0-8), con placebo se observó 1 m (–11-13) en la PC6M y −2 puntos (–6-2) en la escala de funcionamiento físico. Los autores reportan que el tratamiento con oxígeno domiciliario mejoró la CF OMS/NYHA en comparación al placebo.⁶²

PREGUNTA 15A:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA DIGOXINA?

PREGUNTA 15B:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA SUPLEMENTACIÓN CON HIERRO?

PREGUNTA 15C:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II?

PREGUNTA 15D:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL USO DE BETABLOQUEADORES?

Recomendaciones

• 1) El uso de digoxina no tiene indicación en todos los pacientes, sólo en aquellos que cursan con arritmias. NIVEL DE EVIDENCIA: 1+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: A. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.
• 2) La realización de perfil de hierro en pacientes con HAP (grupo 1) y la suplementación, ha demostrado mejoría en la CF, en caso de presentar deficiencia. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.
• 3) Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) están recomendados en los pacientes con HP grupo 2. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.
• 4) Los betabloqueadores no están recomendados en los pacientes con HAP. (NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE EN CONTRA). En los pacientes con HP grupo 2 están recomendados. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+, GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

Los efectos de la digoxina sobre el mejoramiento en el GC en pacientes con HAPI están demostrados, mas no se cuenta con datos sobre su administración a largo plazo. Un efecto puede ser en la ralentización de la tasa ventricular en los pacientes con HAP que desarrollan taquiarritmias auriculares.

Una revisión sistemática llevada a cabo en 2016 por Alajaji y colaboradores evaluó los beneficios relativos y los riesgos de la terapia con digoxina en los pacientes con falla del VD. La población consistió en adultos de 18 años o más. El desenlace primario era la eficacia a largo plazo de la digoxina en la insuficiencia cardíaca derecha (tasas de mortalidad por insuficiencia cardíaca derecha en personas tratadas con digoxina frentre las tasas de los pacientes no tratados con digoxina). Incluyó cuatro estudios (n = 76 pacientes) aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo; comprendieron pacientes con cor pulmonale secundario a EPOC grave. En esta revisión sistemática, se declara bajo riesgo de sesgo (de reporte, de deserción y rendimiento). De esos cuatro, dos evaluaron la mejoría en la fracción de expulsión ventricular derecha (FEVD), otros dos compararon los índices de capacidad al ejercicio y otro evaluó los síntomas con el empleo de la digoxina contra placebo. Ninguno evaluó mortalidad. En general no se reportó mejoría estadísticamente significativa en la FEVD, la capacidad al ejercicio, la clase OMS/NYHA, la puntuación de insuficiencia cardíaca o el peso corporal.⁶³

La información sobre la utilidad y seguridad de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA II) y la ivabradina, es insuficiente para sustentar su recomendación en los pacientes con HAP a menos que sean requeridos por otras comorbilidades.¹⁶

Algunos estudios observacionales (cohortes) han abordado más recientemente la seguridad y tolerabilidad de medicamentos como los IECA y ARA II como terapias de apoyo en pacientes con HAP, empleando pacientes del registro Daunia Heart Failure; un estudio reportó disminución en las tasas de hospitalización y rehospitalización, así como en los costos relacionados con estos eventos, concretamente con el empleo del IECA "neprilisina" (sucubitril-valsartan), a razón un número medio indizado de hospitalizaciones por año de 0.93 ± 1.7 antes y 0.19 ± 0.70 posterior al uso de estos medicamentos (p < 0.001) y 2.26 ± 1.95 antes y 0.38 ± 1.2 después de su uso en el subgrupo de pacientes con al menos una hospitalización por insuficiencia cardíaca el año anterior al tratamiento con el medicamento mencionado (p < 0.001).^64,65 Además, se ha reportado la mejoría con la combinación de medicamentos antes mencionada, en la mejora de la función del VD (media de PAPs de 3.7 ± 11.4 mmHg (–6.3 ± 37.7%) e incremento en la media de la excursión sistólica del anillo tricúspide (TAPSE, en inglés: para Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) de 1.3 ± 2.5 mm (9.5 ± 15.7%).⁶⁶

En lo correspondiente a la suplementación con hierro, se sabe que la deficiencia de este elemento es común en los pacientes con HAP, y se ha reportado en el 43% de los pacientes con HAPI, el 46% de los enfermos con HAP asociada a esclerosis sistémica y en el 56% de los sujetos con síndrome de Eisenmenger. La deficiencia de hierro puede reducir la capacidad al ejercicio, y resultar en mayor mortalidad, independiente de la presencia o gravedad de la anemia, por lo que la monitorización y suplementación de hierro sérico (en caso de deficiencia) deben de considerarse en los pacientes con HAP. No se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados que apoyen estas medidas.¹⁶

De acuerdo a la Guía de Práctica Clínica de la ERS/ESC, los betabloqueadores no poseen un respaldo convincente de evidencia que apoye su empleo en los pacientes con HAP. En la población de pacientes con HP asociada a hipertensión portal, estos medicamentos deben evitarse dado que empeoran los parámetros hemodinámicos y el ejercicio; además, debe tenerse cuidado del empleo de los bloqueadores de adrenorreceptores en conjunto con otros medicamentos para HAP, por el riesgo de hipotensión sistémica excesiva.^16,67 Algunos pacientes con arritmias pueden requerir betabloqueadores y deberá valorarse el riesgo-beneficio, así como ser evaluados por un experto.

SECCIÓN 5. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ESPECÍFICO

PREGUNTA 16:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO (BCC), EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

LOS BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO ESTÁN INDICADOS EN PACIENTES CON PRUEBA DE VASORREACTIVIDAD POSITIVA (HAPI, HAPH, HAP ASOCIADA A DROGAS O ANOREXIGÉNICOS) Y AQUELLOS QUE CUMPLAN LOS TRES CRITERIOS: PAPM < 40 MMHG, PAPM CON DESCENSO DE MÁS DE 10 MMHG Y QUE EL GC SE MANTENGA O INCREMENTE. NIVEL DE EVIDENCIA: 1−. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

Los bloqueadores de los canales de calcio son agentes que interrumpen el movimiento del calcio a través de los canales del ion, que son clasificados en dos categorías: dehidropiridinicos y no dehidropiridinicos. Su vía de administración puede ser intravenosa u oral. En el marco de la HAP, los bloqueadores de los canales de calcio reducen la hipertrofia ventricular derecha al disminuir el calcio intracelular y al inhibir la contracción de las células musculares lisas de las arterias pulmonares, con lo que se incrementa el diámetro arterial; por otra parte, mejoran parámetros hemodinámicos a largo plazo. Esto se logra al relajar las arterias pulmonares y disminuir la resistencia y presión de dichos vasos. Se recomiendan para pacientes con HAP con una respuesta positiva durante las pruebas de VR y en quienes muestren mejoría hemodinámica sostenida.⁶⁸ Los bloqueadores de los canales de calcio que más se han reportado en estudios son nifedipino, diltiazem y amlodipino. La elección sobre uno de ellos se basa en la frecuencia cardíaca basal, con una relativa bradicardia favoreciendo al nifedipino y amlodipino, y una relativa taquicardia favoreciendo al diltiazem. Las dosis diarias de estos medicamentos que han mostrado eficacia en HAPI son: 120-240 mg para nifedipino, 240-720 mg para diltiazem y más de 20 mg para amlodipino.¹⁶ Los pacientes deben tener citas de seguimiento cada tres o cuatro meses. Las reacciones adversas de estos medicamentos incluyen: mareo, cefalea, rubor facial, edema periférico, taquicardia, bradicaria, bloqueo auriculo-ventricular, depresión miocárdica, deterioro hemodinámico, hipotensión ortostática, constipación e hiperplasia gingival.⁶⁹

De acuerdo a una revisión de la colaboración Cochrane realizada por Fan et al. en 2015, se encontró un sólo ensayo clínico, comparando un calcio antagonista contra un ARA II, que no pudo recuperarse (sólo se reportaba un resumen, de un estudio de 67 pacientes con HAP que comparaba telmisartán contra nifedipino y un estudio con seis semanas de duración, quienes mejoraron 14.4 m en la PC6M), lo que no permitió extraer los datos para evaluación y fue calificado como información de muy baja calidad de evidencia.⁶⁹

PREGUNTA 17:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ENDOTELINA (ARE), EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

LOS ARE HAN DEMOSTRADO RALENTIZAR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD EN LOS PACIENTES CON HP CF 1 DE LA OMS CONFIRMADO POR CATETERISMO CARDÍACO DERECHO (CCD). NIVEL DE EVIDENCIA: 1+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: A. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

La endotelina es un potente vasoconstrictor y mitógeno del músculo liso; se sobreexpresa en los pulmones de las personas con HAP, y las concentraciones elevadas de endotelina plasmática se correlacionan con un peor pronóstico. Los ARE son vasodilatadores potentes, además de sustancias antimitóticas que pueden dilatar y remodelar específicamente el sistema arterial pulmonar.⁷⁰ Se han identificado dos tipos de receptores de endotelina, los tipo A (presentes en células de músculo liso vascular) y los tipo B (en las células endoteliales y células de músculo liso vascular), que estimulan la liberación de agentes vasodilatadores como ON y prostaciclinas. Tanto el bloqueo selectivo de receptores A solos, como el bloqueo no selectivo de receptores A y B, podrían dilatar los vasos pulmonares.⁷¹ El prototipo de esta familia de medicamentos es el bosentan.

Una actualización de una revisión sistemática realizada en 2021 por Liu y colaboradores, que incluyó 17 ensayos clínicos aleatorizados con 3,322 participantes, tuvo como desenlaces primarios: la P6CM y la CF OMS/NYHA, las escalas de disnea de Borg, la puntuación disnea-fatiga y la mortalidad. La mayoría de los estudios tuvieron duraciones cortas (de 12 semanas a seis meses). Diez y seis ensayos estuvieron controlados con placebo y de éstos, nueve investigaron ARE no selectivos y siete un ARE selectivo y presentan los resultados acumulados de estas comparaciones contra placebo. Los participantes que recibieron ARE caminaron en promedio 25.06 m más que aquellos que recibieron placebo (IC95% 17.13-32.99 m; 2,739 participantes, 14 estudios; I² = 34%, evidencia de certeza moderada). Es probable que los ARE mejoraran la clase funcional OMS/NYHA (OR 1.41, IC95% 1.16-1.70; 3,060 participantes; 15 estudios, I² = 5%, evidencia de certeza moderada) y redujeran los momios de deterioro en la clase funcional (OR 0.43, IC95% 0.26-0.72; 2,347 participantes; 13 estudios; I² = 40%; evidencia de certeza moderada) al compararse frente aquellos que emplearon placebo.⁷²

Los ARE podrían reducir la mortalidad (OR 0.78, IC95% 0.58-1.07; 2,889 participantes; 12 estudios; I² = 0%, evidencia de baja certeza). El análisis de datos acumulados sugiere que los ARE probablemente mejoran la hemodinámica cardiopulmonar y pueden llegar a reducir la escala de disnea de Borg en pacientes sintomáticos. La hepatotoxicidad puede verse incrementada con el empleo de los ARE de 37 a 67 por 1,000 en un período de 25 semanas de tratamiento (OR 1.88, IC95% 0.91-3.90; evidencia de certeza moderada), sobre todo relacionada con el empleo de sitaxsentan, lo que provocó su retiro del mercado.⁷²

Existe un reporte de un ensayo clínico aleatorizado fase II (llamado MERIT1) doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, sobre el empleo de macitentan a largo plazo para el manejo de casos de HPTC inoperables. Participaron 80 pacientes con HPTC, clase funcional II-IV con una RVP de al menos 400 dyn•s/cm⁵ y una distancia de caminata de 150-450 metros en seis minutos. La variable de estudio principal fueron los cambios en el porcentaje de RVP de la medición basal a la semana 16, de los pacientes que tomaban 10 mg de macitentan al día contra placebo. La media geométrica de RVP disminuyó a 73% respecto al valor basal en el grupo del fármaco comparada con 87.2% en el grupo placebo (tasa de media geométrica 0.84, IC95% 0.70-0.99, p = 0.041). Los eventos adversos más comunes en el grupo de macitentan fueron edema periférico [nueve (23%) de 40 pacientes] y disminución en los valores de hemoglobina [seis (15%)].⁷³

PREGUNTA 18:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA TIPO 5 (IPDE5) Y DE LOS ESTIMULADORES DE GUANILATO CICLASA SOLUBLES, EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

LOS IPDE5 Y LOS ESTIMULADORES DE GUANILATO CICLASA SOLUBLES (SGC) HAN DEMOSTRADO MEJORAR LA CAPACIDAD DE ESFUERZO EN LOS PACIENTES CON HAP Y EN LOS PACIENTES CON HPTC DEL GRUPO IV DE LA OMS. ESTÁ CONTRAINDICADO EL USO SIMULTÁNEO DE ESTOS FÁRMACOS DEBIDO A LA POTENCIACIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS QUE PUEDEN PONER EN RIESGO LA VIDA DE ESTOS PACIENTES. NIVEL DE EVIDENCIA: 1++. GRADO DE RECOMENDACIÓN: A. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

El riociguat es el prototipo de la familia de los estimuladores de la sGC; fueron aprobados por la FDA en 2013, y su presentación es en tabletas de 2.5 mg administradas por vía oral, tomadas tres veces al día; su empleo requiere la titulación de 0.5 gramos, de acuerdo a la tolerancia. Son medicamentos que manipulan los mecanismos endógenos que controlan las presiones pulmonares, produciendo monofosfato de guanosina cíclico que, a su vez, activa cinasas que producen vasodilatación e inhiben la inflamación y trombosis, no es dependiente de la biodisponibilidad del ON, posee pocos efectos adversos y tiene acciones como sensibilizador y estimulador de la sGC del ON.⁷⁴

Una revisión sistemática Cochrane de 2016 realizada por Wardle y asociados⁷⁵ evaluó la eficacia de los estimuladores de la sGC en la HP en todas las edades, gravedad y duración de los tratamientos. Empleó cinco ensayos clínicos aleatorizados (con un total de 962 pacientes), con una duración de menos de 16 semanas, e incluyeron hombres y mujeres con diagnóstico de HP, usando tratamiento comparativo o sin tratamiento; los estudios fueron patrocinados por la industria farmacéutica. Los desenlaces primarios de interés fueron el impacto en la PC6M y la mortalidad. Los secundarios, el incremento en la CF, el empeoramiento clínico, la reducción en la PAPm y la aparición de eventos adversos graves. El análisis agrupado mostró un incremento en la diferencia de medias (DM) de la PC6M de 30.13 m (IC95% 5.29-54.96). De acuerdo al análisis de subgrupos, para HAP no se notó dicho efecto en la PC6M (DM 11.91 m, IC95% –44.92-68.75), en la HPTC los estimuladores de la sGD mejoraron la PC6M (DM 45 m, IC95% 23.87 a 66.13). En cuanto a la HP-ECI no se contó con datos para el análisis agrupado. En el análisis agrupado, cuando se excluyeron los participantes que recibían los IPDE5, los estimuladores de la sGC aumentaron la PC6M (DM 36 m) en la HAP. No hubo cambios respecto a mortalidad. Respecto al aumento en la CF de la OMS, se mostró un OR de 1.53 (IC95% 0.87-2.72), no se registró efecto sobre el empeoramiento clínico (OR 0.45, IC95% 0.17-1.14). Se observó una reducción en la PAPm (DM –2.77 mmHg, IC95% –4.96 a –0.58) y no se reportaron diferencias respecto a la presencia de efectos adversos graves. Se empleó la gradación de la evidencia de acuerdo al sistema de puntuación GRADE, pero la mayoría de los desenlaces tenían evidencia de baja a muy baja calidad, por lo que los resultados reportados pueden no representar efectos verdaderos; aunque, partiendo de la base de haber tomado en cuenta ensayos clínicos aleatorizados, se reporta bajo riesgo de sesgo. Los autores concluyeron que los estimuladores de la sGC mejoran las PAPm en personas con HAP (sin tratamiento previo o que recibían prostanoides o antagonistas de endotelina) y en pacientes con HPTC recurrente o inoperable. Los estimuladores de la sGC no deben usarse en personas que reciben IPDE5 o nitratos, dado el riesgo de hipotensión y no existe evidencia sobre su uso en HP-ECI.

Respecto a los IPDE5, su empleo tiene fundamento en la vasodilatación y supresión de la proliferación celular dentro de las paredes de las arterias pulmonares. Reducen la actividad de la enzima degradante de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) por lo que se incrementa la producción de esta molécula, lo que conlleva a la activación de la fosfatasa de cadenas ligeras de miosina, que reduce la fosforilación de la miosina para disminuir el tono vascular pulmonar; por otra parte, inhibe la entrada de calcio, reduciendo el calcio intracelular y condiciona una menor hipertrofia e hiperplasia, con efectos antiproliferativos y proapoptóticos (que revierten la remodelación arterial pulmonar).^76,77 Los IPDE5 investigados en HAP incluyen el sildenafil, tadalafil y vardenafil.

Barnes y colaboradores condujeron una revisión sistemática en 2019 con el objetivo de determinar la eficacia de los IPDE5 en la HP en adultos y niños.⁷⁸ Incluyeron 36 estudios (ensayos clínicos aleatorizados) con 2,999 participantes (con HP debida a todas las causas), los estudios fueron llevados a cabo durante 14 semanas en promedio, aunque algunos durante 12 meses; sólo dos ensayos incluyeron niños. Dentro de las características de los objetivos, estaba el comparar un IPDE5 contra placebo u otra terapia específica para HAP por al menos 12 meses. Los desenlaces principales fueron: cambios en la CF de la OMS, PC6M, mortalidad y aparición de eventos adversos. Diecinueve ensayos incluyeron participantes del grupo 1 (HAP) tratados con IPDE5, en quienes era más probable que mejoraran su CF de la OMS (OR 8.59, IC95% 3.95-18.72), caminaran 48 m más en la PC6M (IC95% 40-56) y era 22% menos probable que murieran en una media de 14 semanas (IC95% 0.07-0.68) al compararse con placebo (con evidencia de alta certeza). El número necesario a tratar (NNT) para prevenir una muerte adicional fue de 32 participantes. Se mostró un incremento en la aparición de eventos adversos con el empleo de IPDE5, especialmente dolor de cabeza (OR 1.97, IC95% 1.33-2.92), malestar gastrointestinal (OR 1.63, IC95% 1.07-2.48), enrojecimiento facial (OR 4.12, IC95% 1.83-9.36), y dolor muscular y de articulaciones (OR 2.52, IC95% 1.59-3.99). Aquellos pacientes con HAP que eran tratados con IPDE5 en terapia de combinación, caminaron 19.66 m más en la PC6M (IC95% 9-30 m en comparación con placebo (evidencia de moderada certeza).

PREGUNTA 19:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PROSTANOIDES EN LOS PACIENTES CON HAP Y HPTC?

Recomendaciones

PARA LOS PROSTANOIDES ORALES (SELEXIPAG Y TREPROSTINIL), INHALADO (ILOPROST), INTRAVENOSO O SUBCUTÁNEO (TREPROSTINIL, EPOPROSTENOL), EN RIESGO BAJO E INTERMEDIO-BAJO SE USAN ORALES E INHALADO. NIVEL DE EVIDENCIA: 1+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: A. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR. LOS INTRAVENOSOS Y SUBCUTÁNEOS EN PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO-ALTO Y ALTO. NIVEL DE EVIDENCIA: 2++. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

EN EL GRUPO 4 (HPTC) LA RECOMENDACIÓN ES PARA ILOPROST, TREPROSTINIL Y EPOPROSTENOL. NIVEL DE EVIDENCIA: 2++. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

LAS COMBINACIONES DEBEN REALIZARSE CON BASE EN LA EVIDENCIA.

Texto de soporte

Los prostanoides son metabolitos del ácido araquidónico, que relajan los vasos sanguíneos (vasodilatación) del lecho vascular pulmonar, lo que provoca mejoría del flujo sanguíneo pulmonar y la oxigenación. En este grupo de medicamentos se incluye a las prostaglandinas, la prostaciclina y los tromboxanos. Los empleados en la HP sólo incluyen a las prostaglandinas y la prostaciclina (o también llamada prostaglandina I2 o PGI2). La PGI2 tiene además propiedades antritrombóticas, antiproliferativas, antimitogénicas e inmunomoduladoras.⁷⁹

El epoprostenol es el análogo de PGI2 más empleado en el manejo de HP en adultos en el mundo y no está disponible en México. Posee una vida media muy corta (< 5 minutos) por lo que requiere un acceso vascular para su administración en infusión continua.⁸⁰ Los efectos adversos más comunes de las prostaciclinas intravenosas se deben a la vasodilatación sistémica que conlleva a hipotensión, rubor facial, diarrea, cefalea, dolor en mandíbula, alteraciones en las enzimas hepáticas y sarpullido eritematoso en manchas. Cualquier interrupción en su infusión puede resultar en alteraciones en el pH e incluso la muerte.⁸¹

El iloprost es un análogo de prostaciclina con una vida media de 20 a 30 minutos, de administración intravenosa, por inhalación o nebulización, en México sólo está disponible la presentación nebulizada. Por esta vía se pueden limitar los efectos adversos, consistentes en hiperreactividad bronquial, incremento en la necesidad de apoyo de inotrópicos en niños, y puede haber cefalea y tos en adultos.⁸²

El treprostinil es un análogo de prostaciclina benzindeno tricíclico de acción prolongada, con una vida media de tres horas, que puede administrarse de manera subcutánea, intravenosa, oral o mediante inhalación. La presentación en México es intravenosa y subcutánea. El principal efecto adverso es dolor en el sitio de infusión subcutáneo o en el sitio de colocación del catéter para infusión; otros efectos adversos incluyen cefalea, diarrea, enrojecimiento facial y dolor mandibular.⁸³ Por último, el beraprost es otro análogo de prostaciclina, con rápida absorción en el intestino delgado, excretado de manera rápida y casi en su totalidad mediante la orina y las heces. Su administración es por vía oral; la hipotensión es un efecto adverso común del empleo de este medicamento, no disponible en nuestro país.⁸⁴

El estudio GRIPHON, un ensayo clínico aleatorizado fase 3, aleatorizado, doble ciego, con control de placebo, que incluyó 1,156 pacientes con HAP para recibir placebo o selexipag (con una dosis máxima de 1,600 μg, dos veces al día) tuvo como desenlace primario el compuesto entre muerte por cualquier causa o una complicación relacionada a HAP al final del período de tratamiento que se definía para cada paciente como los siete días posteriores a la fecha de la primera toma de selexipag o placebo. Este evento ocurrió en 397 pacientes, 41.6% en el grupo placebo y 27% en el grupo de selexipag (HR en el grupo de selexipag de 0.60, IC99% 0.46-0.78, p < 0.001) por lo que el riesgo del desenlace compuesto fue significativamente menor con el empleo de selexipag. El 7.1% de los pacientes en el grupo placebo y 14.3% en el grupo de selexipag descontinuaron sus tratamientos de manera prematura debido a reacciones adversas al fármaco (cefalea, diarrea, náusea y dolor de mandíbula).⁸⁵

Una revisión sistemática con metaanálisis efectuada en 2017 por Jain y asociados comparó la efectividad y tolerabilidad de las distintas intervenciones para HAP, los prostanoides intravenosos y subcutáneos mostraron mejoría en la clase funcional en un 82.8% (RR 5.06, IC95% 2.32-11.04) asociándose al mayor rango de mejora en este rubro de todos los agentes activos evaluados. Los autores encontraron que el riesgo para descontinuar el uso de estos medicamentos era mayor en comparación con placebo (RR 2.92, IC95% 1.68-5.06) y los ARE (RR 2.78, IC95% 1.41-5.06), los IPDE5 (RR 3.79, IC95% 1.72-8.34), riociguat (RR 5.92, IC95% 1.85-18.94), y ARE + IPDE5 (RR 3.00, IC95% 1.16-7.81). Para estas recomendaciones se encontró evidencia de baja calidad.⁸⁶

El empleo de estos medicamentos está indicado en la HP persistente del recién nacido (HPPRN). Una revisión cualitativa de la colaboración Cochrane de Shivanna y asociados estudió la eficacia y seguridad los prostanoides y sus análogos en esta enfermedad y la HPPRN refractaria a tratamiento como terapia adicional en pacientes con ON inhalado, comparado con cualquier otro tratamiento estándar (sin empleo de prostanoides), placebo o terapia con ON.⁸⁷ Esta revisión no pudo identificar ensayos clínicos aleatorizados, por lo que el estudio señala la falta de intervenciones terapéuticas basadas en evidencia; pero, aun así, la evidencia recopilada de estudios observacionales hace que los prostanoides constituyan agentes terapéuticos prometedores para la HPPRN. El mayor obstáculo para el desarrollo de ensayos en neonatos es el establecer una dosis segura de las distintas formulaciones de estos fármacos.

PREGUNTA 20:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TERAPIA COMBINADA DE INICIO, EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendaciones

EL GRUPO DE EXPERTOS RECOMIENDA, CON BASE EN LA EVIDENCIA, EL USO DE TERAPIA COMBINADA DE INICIO EN TODOS LOS PACIENTES EN QUIENES SE TIENE ACCESO A LOS FÁRMACOS Y LA SELECCIÓN DE LAS COMBINACIONES DEBERÁ ESTAR SUJETA A LA ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD. LOS PACIENTES EN RIESGO BAJO DEBEN INICIAR LA PRIMERA LÍNEA DE TERAPIA COMBINADA. NIVEL DE EVIDENCIA: 1+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: A. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

El empleo de terapias de combinación iniciales o terapias combinadas secuenciales continúa siendo un tema de debate. De acuerdo a la Guía de Práctica Clínica CHEST,⁵³ considerar añadir nuevos tratamientos a un paciente que ya recibe una terapia, requiere que el médico evalúe si ha recibido un esquema adecuado de tratamiento inicial con el fin de medir su eficacia y el estatus clínico del paciente. Dicha evaluación debe comprender la duración de la terapia, la respuesta esperada y observada, la gravedad y el deterioro del paciente. Las limitaciones debidas a los síntomas en la actividad física del paciente guían las decisiones para terapias combinadas. Siempre deben contemplarse los efectos adversos de las combinaciones de tratamiento. Se debe tener en consideración el alto costo de emplear varios agentes terapéuticos y la posibilidad de descontinuar agentes iniciales.

Uso inicial de ambrisentan más tadalafil en HAP: un estudio aleatorizado (2:1:1) comparó el empleo de ambrisentan (10 mg diarios) más tadalafil (40 mg diarios) contra ambrisentan y placebo contra tadalafil más placebo, respectivamente, con el desenlace primario respectivamente, teniendo como desenlace principal el momento al primer evento de falla clínica, definida como el desenlace compuesto de muerte, hospitalización por empeoramiento de HAP (incluyendo por trasplante, septostomía auricular e inicio de tratamiento con prostanoides), progresión de la enfermedad (definida como disminución del 15% en la PC6M combinada con CF III o IV en dos visitas consecutivas separadas por un plazo de 14 días), o respuesta clínica no satisfactoria a largo plazo en pacientes que completaran al menos seis meses del ensayo (evaluadas como una disminución en la PC6M desde la evaluación inicial y los síntomas de CF III en dos visitas, separadas por al menos seis meses).⁸⁸

La mediana de cambio desde la evaluación inicial en la PC6M mejoró más en la combinación de grupo de tratamiento que en los otros dos grupos combinados (49 contra 24 m, respectivamente; p < 0.001).⁸⁸ No se reportó cambio en la CF de la OMS. Estos hallazgos sugieren que la combinación inicial de tratamiento puede ser más eficaz que la monoterapia en mejorar la capacidad al ejercicio. La Guía de Práctica Clínica CHEST ubica esta declaración a manera de una recomendación débil.⁵³

PREGUNTA 21:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TERAPIA COMBINADA SECUENCIAL, EN LOS DISTINTOS GRUPOS DE PACIENTES CON HP?

Recomendación

EL GRUPO DE EXPERTOS RECOMIENDA, CON BASE EN LA EVIDENCIA, EL USO DE TERAPIA COMBINADA SECUENCIAL EN TODOS LOS PACIENTES EN QUIENES SE ACCESO A LOS FÁRMACOS Y LA SELECCIÓN DE LAS COMBINACIONES DEBERÁ ESTAR SUJETA A LA ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD Y QUE SE PUEDA DISPONER DE LAS TERAPIAS EN LOS SIGUIENTES TRES MESES DEL INICIO DEL TRATAMIENTO. PARA CONSIDERAR EL USO DE TRIPLE TERAPIA EN ESTE GRUPO DE PACIENTES SE DEBERÁ CONTEMPLAR LA PRESENCIA DE ENFERMEDADES CARDIOPULMONARES CONCOMITANTES. NIVEL DE EVIDENCIA: 1+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: A. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

Uso de bosentan con sildenafil: un ensayo prospectivo, doble ciego de pacientes con HAP sintomáticos con terapia estable empleando sildenafil a ≥ 20 mg tres veces por día por al menos tres meses. Se aleatorizaron 334 pacientes para recibir placebo o bosentan a 62.5 mg dos veces al día por un mes seguidos por 125 mg dos veces al día. Se reportó una diferencia de medias en la PC6M de 21.8 m (IC95% 5.9-37.8, p = 0.0106) en los pacientes tratados con bosentan en comparación con placebo. No se presentaron cambios respecto a la CF o el momento de la muerte por cualquier causa.⁸⁹

Adición de tadalafil a ambrisentan para HAP (estudio AMBITION): Se realizó un ensayo clínico aleatorizado prospectivo, doble ciego, para investigar la eficacia de añadir tadalafil en pacientes que recibían terapia con ambrisentan para HAP. Ciento cuarenta y dos pacientes con HAPI, HAPH o HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo, empleo de anorexigénicos o enfermedad cardíaca congénita corregida, tratados con 10 mg diarios de ambrisentan por cuatro o más meses recibieron placebo o 40 mg diarios de tadalafil durante 16 semanas. No se observó un cambio significativo en la PC6M desde la evaluación inicial, en el grupo de placebo (media de cambio 54.4 m, IC95% 30.2-80.1, p < 0.05), pero si se encontraron diferencias significativas en el grupo de tratamiento (p = 0.042) sin reporte de media de cambio ni IC95%. Tampoco hubo diferencias entre los grupos, tras 16 semanas, en cuando a la CF de la OMS.⁹⁰ La Guía de Práctica Clínica CHEST, ante este cuerpo de evidencia, propone como recomendación débil con baja calidad de la evidencia, añadir el tadalafil al ambrisentan, para mejorar la PC6M, en pacientes con HAP estable o sintomática.⁵³

Macitentan (SERAPHIN): otro ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, fase 3, doble ciego, que empleó pacientes con HAP sintomáticos, aleatorizados en razón 1:1:1 para recibir placebo contra 3 o 10 mg de macitentan, valorando el riesgo, tasa y número de días de hospitalización relacionadas a HAP fueron investigados. Se estudiaron 741 pacientes, 250 que recibieron placebo, 250 que recibieron 3 mg de macitentan y 242, 10 mg del fármaco. La mediana del tiempo de tratamiento fue 115 semanas. Se observó una reducción del 18.9% (p = 0.1208) y del 32.3% (p = 0.0051) del riesgo de hospitalización por todas las causas, respectivamente, con el empleo de 3 y 10 mg del fármaco. Mientras que el riesgo de hospitalizaciones relacionadas a HAP y el número de días de hospitalización se redujo 44.5% (p = 0.0004) y 53.3% (p = 0.0001), respectivamente, con 3 mg de macitentan; y en un 49.8% (p < 0.0001) y 52.3% (p = 0.0003) respecto a los desenlaces antes mencionados, con 10 mg de macitentan.⁹¹

No se cuenta con suficiente evidencia para apoyar el empleo de treprostinil oral a los pacientes que emplearan previamente a ARE, por lo que no se formulan recomendaciones respecto a la combinación.⁵³

SECCIÓN 6. TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA Y QUIRÚRGICO

PREGUNTA 22:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA ATRIOSEPTOSTOMÍA ATRIAL (AS) CON BALÓN EN PACIENTES CON HAP?

Recomendaciones

RECOMENDAMOS ATRIOSEPTOSTOMÍA ATRIAL EN PACIENTES CON HAP GRUPO 1 EN TERAPIA MÁXIMA, CF III-IV DE LA OMS [PRESIÓN DE LA AURÍCULA DERECHA (PAD) < 20 MMHG, SATO₂ AIRE AMBIENTE (AA) > 90%] EN CENTRO EXPERTO. NIVEL DE EVIDENCIA: 2++. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR

ANGIOPLASTÍA PULMONAR CON BALÓN, EN PACIENTES CON TROMBOS SEGMENTARIOS Y SUBSEGMENTARIOS, EN CENTRO CON ENTRENAMIENTO EN EL PROCEDIMIENTO. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

ENDARTERECTOMIA PULMONAR EN AQUELLOS PACIENTES CON RVP < 1,200 DINAS, ACCESIBLES QUIRÚRGICAMENTE Y EN CENTROS DE EXPERTOS CON EP (20/AÑO). NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

EL TRASPLANTE BIPULMONAR EN PACIENTES CON TERAPIA MÁXIMA INCLUYENDO PROSTANOIDES INTRAVENOSOS, CON UNA PUNTUACIÓN DE REVEAL 2.0 MAYOR A 10 PUNTOS, EN CENTROS EXPERTO PARA TRASPLANTE PULMONAR. NIVEL DE EVIDENCIA: 2+. GRADO DE RECOMENDACIÓN: C. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

La Guía de Práctica Clínica CHEST recomienda (basado en consenso) que debe evitarse la cirugía no esencial y ésta debe realizarse en centros de expertos en HP, por un equipo multidisciplinario (médico-quirúrgico y anestesiólogos cardiovasculares) con el fin de ejecutar una monitorización cuidadosa de la oxigenación y manejo hemodinámico posoperatorios.⁵³

La atrioseptostomía con balón es un procedimiento paliativo utilizado como puente entre los pacientes con HP severa refractaria a tratamiento y el trasplante pulmonar (cuando se ha esperado mucho tiempo para llegar a éste). Provee un cortocircuito a nivel auricular, lo que mejora la precarga ventricular derecha y el GC a expensas de una disminución en la saturación sistémica. Ha sido empleada en pacientes con HP, tanto en población adulta como en niños. En el caso de la HP pediátrica se reserva para aquellos pacientes con enfermedad grave (con insuficiencia ventricular derecha, crisis de HP, declive en la CF o síncope – refractarios a tratamiento médico). La mayoría de los reportes de esta intervención tanto en adultos como en niños parten de estudios observacionales y series de casos. Incluso se ha propuesto este tipo de cirugía de manera temprana con el manejo conjunto de farmacoterapia agresiva,^92,93 mejorando los síntomas de la enfermedad.

Una revisión sistemática con metaanálisis realizada en 2019 por Khan y colaboradores incluyó el análisis de 16 estudios observacionales y reportes de casos (204 pacientes en total), principalmente en adultos con HAPI, que recibieron manejo con prostanoides sistémicos, con una media de edad de 35.8 años, y principalmente en género femenino. Reveló reducciones significativas en la presión de la AD (–2.77 mmHg, IC95% –3.50 a –2.04, p < 0.01), incremento en el índice cardíaco (0.62 L/min/m², IC95% 0.48 a 0.75, p < 0.001) y de la presión auricular izquierda (1.86 mmH, IC95% 1.24 a 2.49, p < 0.001) tras realizar la atrioseptostomía atrial con balón. Por otra parte, se constató la reducción significativa en la saturación arterial de oxígeno (–8.45%, IC95% –9.93 a –6.97, p < 0.001). La incidencia acumulada de mortalidad relacionada con el procedimiento fue de 4.8% (IC95% 1.7-9%).⁹⁴ Una de las desventajas de este estudio fue la elevada heterogeneidad para los desenlaces antes reportados y el haber empleado estudios observacionales pequeños, sin grupo control. Además, el procedimiento no altera el proceso de la enfermedad por sí mismo. No se puede realizar el procedimiento sin emplear otras terapias medicamentosas contra HP, por lo tanto, existe la posibilidad de fungir como una variable confusora. Por otra parte, la HP es una enfermedad rara y no se cuenta con una gran cantidad de centros de expertos, por lo que la posibilidad de realizar esta cirugía es baja y los estudios de origen no reportaban otras medidas de desenlace como la PC6M, la frecuencia cardíaca, la RVP ni el BNP.

Aún existen controversias en cuando al momento idóneo para llevar a cabo estas intervenciones en niños, en relación con morbilidad, mortalidad y efectividad a largo plazo. Otras series de casos han abarcado causas de HP como HAPI, HAP asociada con VIH, empleando variantes tales como atrioseptostomía con balón graduada, septostomía con cuchilla y una combinación de estas técnicas. Se reportaron desapariciones en síncope, mejoría clínica en insuficiencia cardíaca derecha, decremento en la CF y reducción en la hepatomegalia y edema periférico, así como disminución en la saturación arterial de oxígeno. Con lo que de forma global se consiguió mejoría en los síntomas y en la calidad de vida en este grupo de HP. Las desventajas de realizarlo residen en la posibilidad de complicaciones y la necesidad de ejecutarse en centros de expertos. Al crear una comunicación auricular, esta misma puede cerrarse de manera espontánea, por lo que el seguimiento debe ser estrecho para ayudar a mantener una permeabilidad de la comunicación a mayor plazo, valorando el empleo de dispositivos de fenestración.⁹⁵

PREGUNTA 23:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRASPLANTE PULMONAR, EN LOS PACIENTES CON HAP?

Recomendaciones

LOS PACIENTES CON HAP (GRUPO 1), EN TERAPIA MÁXIMA CON PROSTANOIDES INTRAVENOSOS (IV) O SUBCUTÁNEOS (SC) Y PERSISTENCIA DE RIESGO INTERMEDIO-ALTO O ALTO, DEBERÁN ENLISTARSE A TRASPLANTE PULMONAR. LA REALIZACIÓN DE TRASPLANTE PULMONAR EN PACIENTES CON HP ES LA ÚNICA ALTERNATIVA DE CURACIÓN EN ESTE MOMENTO, RECOMENDAMOS LA PROMOCIÓN PARA LA CREACIÓN DE CENTROS ESPECIALIZADOS PARA ESTE PROCEDIMIENTO EN NUESTRO PAÍS. NIVEL DE EVIDENCIA: 2++. GRADO DE RECOMENDACIÓN: B. FORMA DE RECOMENDACIÓN: CONDICIONAL A FAVOR.

Texto de soporte

El trasplante pulmonar bilateral es un tipo de procedimiento para los pacientes con HAP, aunque el trasplante conjunto de corazón y pulmón puede llegar a requerirse para los pacientes con enfermedad congénita compleja. Estos trasplantes proveen mejoras sustanciales en la supervivencia a largo plazo y en la calidad de vida de los pacientes.⁵³

Las recomendaciones para trasplante de la Sociedad Internacional de Corazón y Pulmón en cuanto criterios de referencia para el procedimiento en casos de HAP señala las siguientes indicaciones:

• • Pacientes CF OMS III (con empeoramiento de los síntomas a pesar de recibir tratamiento óptimo).
• • Pacientes CF OMS III-IV sintomáticos.
• • Enfermedad rápidamente progresiva.
• • Uso de terapia para HAP por vía parenteral sin importar síntomas o CF.
• • Presencia o sospecha de EVOP o HCP.⁵³

Una revisión sistemática evalúo la supervivencia postrasplante pulmonar de los pacientes con HAP asociado a ES como objetivo primario y las características de los receptores de trasplante de pulmón con ES (edad, sexo y tipo de enfermedad pulmonar por ES).⁹⁶ Los autores identificaron siete estudios observacionales de pacientes sometidos a trasplante sencillo, doble y trasplante corazón-pulmón. La supervivencia postrasplante en ES reportó rangos de 69 a 91% a tres años, 69 a 85% a los seis meses, 59 a 93% al primer año, 49 a 80% a los dos años y 46 a 79% a los tres años. Las causas reportadas para muerte incluyeron rechazo del injerto, infección, eventos cardíacos, evento cerebrovascular hemorrágico, insuficiencia respiratoria, malignidad, HP, complicaciones del síndrome de bronquiolitis obliterante, complicaciones anestésicas y crisis renal esclerodérmica. No se reportó recurrencia de ES en el aloinjerto pulmonar. Comparativamente, estos hallazgos a corto y mediano plazo, en cuanto a supervivencia, son similares en los pacientes con HAPI y HP-EPI, que requieren trasplante pulmonar.

SECCIÓN 7. CUIDADOS AL FINAL DE LA VIDA Y CRITERIOS DE REFERENCIA AL ESPECIALISTA

PREGUNTA 24:

¿CUÁL ES LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS CUIDADOS AL FINAL DE LA VIDA EN LOS PACIENTES CON HAP?

Recomendaciones

EL GRUPO DE EXPERTOS RECOMIENDA QUE LOS CUIDADOS AL FINAL DE LA VIDA DEBEN DE CUMPLIR LOS OBJETIVOS TANATOLÓGICOS Y PALIATIVOS QUE ASEGUREN QUE EL DESENLACE FINAL CUMPLA CON LOS CRITERIOS MÉDICOS, ÉTICOS Y HUMANÍSTICOS DE ACUERDO A LOS OBJETIVOS INTERNACIONALES. ES UNA NECESIDAD EN NUESTRO PAÍS. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

Dada la naturaleza progresiva y la elevada carga sintomática de esta enfermedad terminal, los cuidados paliativos apoyan el manejo de los síntomas de los pacientes. La HAP afecta las esferas físicas, sociales y emocionales de quienes la padecen; está asociada con reducción en las habilidades laborales, el compromiso social, ansiedad, depresión y estrés.⁹⁷

De acuerdo a la Guía de Práctica Clínica CHEST, se ha demostrado el beneficio de la incorporación de los cuidados paliativos a las intervenciones estándar en los pacientes con HP y sus familiares, para el manejo de la enfermedad, el dolor, los síntomas crónicos y mejoría en la calidad de vida.⁵³

Sin embargo, el manejo paliativo no está exento de puntos de discusión. Según un análisis de base de datos de admisiones hospitalarias ejecutado en los Estados Unidos, ha habido un aumento en el empleo de los servicios de cuidados paliativos en los pacientes con HP y las limitaciones en relación con su empleo van en razón del alto costo que éstos implican para los pacientes, por lo que existen disparidades de raza (favoreciendo a la caucásica), estatus socioeconómico e infraestructura hospitalaria. Su empleo se asoció con una prevalencia elevada de estatus de no reanimación, mayor duración en estancia intrahospitalaria y mayores costos de hospitalización. Además, aumento en la mortalidad intrahospitalaria con menores altas a domicilio, probablemente debido a más comorbilidades en estos pacientes.⁹⁸

También deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas (farmacodinámicas, farmacocintéticas y sinergias) derivadas de los medicamentos para tratar la HP, tomando en cuenta las terapias combinadas y el empleo adicional de medicamentos opioides, antisicóticos, antidepresivos y analgésicos (Tablas 13 y 14).

PREGUNTA 25:

¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS DE REFERENCIA AL ESPECIALISTA EN CIRCULACIÓN PULMONAR, EN LOS CASOS DE HAP?

Recomendaciones

PACIENTES CON DISNEA DESPROPORCIONADA DE MÁS DE TRES MESES DE DURACIÓN, NO ATRIBUIBLE A OTROS PADECIMIENTOS O LA APARICIÓN DE DATOS DE DISNEA DE MÁS DE TRES MESES DE DURACIÓN EN LOS GRUPOS DE RIESGO PARA HIPERTENSIÓN PULMONAR. NIVEL DE EVIDENCIA: 4. GRADO DE RECOMENDACIÓN: D. FORMA DE RECOMENDACIÓN: FUERTE A FAVOR.

Texto de soporte

Desde el punto de vista del grupo de desarrollo de esta GMHP, estas son sugerencias para envío de los pacientes a centros de referencia (en tercer nivel de atención):

• 1. Envío por el especialista que la pueda diagnosticar pero que no pueda dar tratamiento para la enfermedad.
• 2. Pacientes con vasculopatía (grupos IV y V).
• 3. Duda diagnóstica o razonable.
• 4. Segunda opinión para alternativa terapéutica (médica o quirúrgica).
• 5. Pacientes que requieran tratamiento específico para grupo IV y grupo I (terapia vasodilatadora a largo plazo que no responda a esquema terapéutico establecida).

Conflicto de intereses: los autores de este sometimiento declaran no existir conflictos de interés.

Financiamiento: Janssen (folio número GE-OCT-21-2020).

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AFILIACIONES

¹. Departamento de Cardioneumología, Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez". Ciudad de México, México.

². Hospital 1° de Octubre, ISSSTE. Ciudad de México, México.

³. Presidente de la Sociedad Mexicana de Neumología y Cirugía de Tórax, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Ciudad de México, México.

⁴. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán". Ciudad de México, México.

⁵. Hospital General de México. Ciudad de México, México.

⁶. Hospital Universitario "Dr. José Eleuterio González", Universidad Autónoma de Nuevo León. Monterrey, NL, México.

⁷. Hospital Puerta de Hierro. Guadalajara, Jalisco, México.

⁸. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. Ciudad de México, México.

⁹. Hospital General de Zona 1 Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital General de Irapuato. San Luis Potosí, México.

¹⁰. Centro Médico ABC. Ciudad de México, México.

¹¹. Centro Médico ABC. Ciudad de México, México.

¹². CT Scanner México. Ciudad de México, México.

¹³. MCs. Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social. Iberoamerican Agency for Development & Assessment of Health Technologies. Ciudad de México, México.

¹⁴. DCs. Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud. Iberoamerican Agency for Development & Assessment of Health Technologies. Ciudad de México, México.

¹⁵. Licenciado. Iberoamerican Agency for Development & Assessment of Health Technologies. Ciudad de México, México.

¹⁶. SOMEIc, Centro Médico ABC. Ciudad de México, México.

¹⁷. Hospital Español, IMSS. Torreón, Coahuila.

¹⁸. Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez". Ciudad de México, México.

¹⁹. Presidente de la Sociedad de Circulación e Hipertensión Pulmonar. Centro Médico ABC. Ciudad de México, México.

CORRESPONDENCIA

Dr. Arturo Gómez-González. Correo electrónico: artugoga51@hotmail.com

Recibido: 23-I-2025; aceptado: 07-II-2025.