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ISSN 0035-0052 (Impreso)

2023, Número 4

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Rev Mex Pediatr 2023; 90 (4)


Síndrome de Rett en un lactante varón con variante patogénica en MECP2

Cote-Orozco, Juan Esteban1; Martínez-Córdoba, Natalia2; Lince-Rivera, Isabella2; Córdoba-Gravini, Jorge Luis3

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 20
Paginas: 156-161
Archivo PDF: 276.83 Kb.


RESUMEN

Introducción: el gen de la proteína 2 de unión a metil-CpG (MECP2) se encuentra en el cromosoma Xq28. El síndrome de Rett (SR) se presenta cuando existe una mutación en este gen, el cual afecta predominantemente a mujeres; sin embargo, también puede ocurrir en los hombres. Objetivo: describir las características clínicas de un paciente masculino con SR. Presentación del caso: paciente de siete meses de edad, quien desde el nacimiento tuvo crisis convulsivas. A los cuatro meses presentó regresión del neurodesarrollo, movimientos coreodistónicos, detención de crecimiento cefálico, síntomas disautonómicos y alteraciones en patrón respiratorio, todo lo cual era sugestivo de encefalopatía progresiva. Se descartaron etiologías metabólicas e infecciosas. El estudio genético evidenció variante patogénica c.806del (p.Gly269Alafs120) en MECP2, comprobando el diagnóstico de SR. El paciente continuó con deterioro hasta fallecer. Conclusión: el SR en varones tiene un pronóstico más desfavorable que en mujeres, pero las características clínicas son similares.



INTRODUCCIóN

El síndrome de Rett (SR), descrito en 1966 por Andreas Rett y definido clínicamente por Bengt Hagberg en 1983,1 es un trastorno del neurodesarrollo que afecta casi exclusivamente a niñas, con un curso clínico caracterizado por regresión de habilidades previamente adquiridas posterior a un desarrollo normal, desaceleración del crecimiento cefálico, anomalías en la marcha, pérdida de los movimientos propositivos de las manos (a menudo reemplazados por movimientos estereotípicos repetitivos en línea media, tipo "lavado de manos"), pérdida del habla, anomalías en la respiración, entre otros.2

Este síndrome tiene como causa principal a las variantes patogénicas en el gen MECP2, el cual está situado en el cromosoma X y codifica a la proteína 2 de unión a metil-CpG. Esta proteína nuclear básica se expresa ampliamente en el cerebro.3 Su alteración produce cambios en la expresión de una gran cantidad de genes, desregulación en el sistema de neurotransmisores y compromiso de células y circuitos cerebrales. El deterioro en la capacidad proliferativa y la acumulación de daños en ADN no reparado son las razones del deterioro neurológico.3

Las variantes en el gen MECP2 fueron identificadas en 1999, las cuales pueden ser desde mutaciones de un solo nucleótido hasta grandes deleciones.4 Originalmente se pensó que los varones afectados con variantes patológicas en MECP2 no sobrevivían, sin embargo, informes posteriores han mostrado casos esporádicos con diferentes fenotipos, como los descritos en la Tabla 1.5-7

Se desconoce la incidencia en los varones, en parte debido a su baja supervivencia. Una revisión sistemática realizada en Texas en 2015 encontró que la ocurrencia de SR en hombres no tiene relación con la raza.8

En una serie de ocho pacientes masculinos con variantes en MECP2 publicada por Inuzuka y colaboradores,7 siete presentaron epilepsia, cinco con encefalopatía neonatal grave, cinco con retraso global del desarrollo. Los trastornos motores, caracterizados por movimientos balísticos, mioclónicos o coreiformes no se relacionaron con crisis; en cuatro pacientes hubo episodios de apnea, y sólo uno presentó signos piramidales (parkinsonismo).

En este artículo informamos sobre un paciente masculino con cuadro clínico de encefalopatía progresiva que inició de manera temprana, en quien se confirmó SR por la identificación de variante patogénica en el gen MECP2.9,10



PRESENTACIóN DEL CASO

Paciente masculino de siete meses de edad, producto de tercera gestación de padres jóvenes no consanguíneos. La madre con antecedente de aborto dos años antes del nacimiento del paciente, pero en el primer embarazo siete años antes no hubo complicaciones.

El paciente nació por cesárea por presentación podálica a las 37 semanas de gestación, con peso y talla adecuados. En la etapa neonatal requirió ventilación con presión positiva y estancia en unidad de cuidados intensivos neonatales durante 48 horas, donde presentó una crisis convulsiva de características focales clónicas. El electroencefalograma evidenció ondas puntas de mediano a elevado voltaje en región centro-parietal izquierda, con una actividad de base lenta y poco organizada, por lo cual se inició manejo con fenobarbital, que fue reemplazado posteriormente por oxcarbazepina.

En su desarrollo psicomotor, presentó sonrisa social, seguimiento visual y auditivo al mes de vida, agarres palmares de objetos y sostén cefálico a los tres meses. A los cuatro meses inició con regresión en su desarrollo y eventos de apneas, sin un predominio de horario o desencadenante específico; además de detención en el crecimiento pondo-estatural y del perímetro cefálico. Asimismo, inició con movimientos coreo-distónicos de cabeza y extremidades. Durante estos cuatro meses había presentado ocho hospitalizaciones por problemas respiratorios, sin requerimiento de ventilación mecánica. A los cinco meses, una imagen de resonancia magnética (IRM) cerebral se reportó normal.

A los siete meses, se encontró con microcefalia (perímetro cefálico de 37.6 cm, -5 desviaciones típicas [DT], desnutrición aguda moderada (peso de 3,860 kg y talla de 56 cm; con peso para la talla a -2.79 DT). Neurológicamente presentaba ausencia de seguimiento visual y auditivo, hipotonía axial, hipertonía apendicular, hiperreflexia generalizada, sin sostén cefálico ni agarre de objetos; se observaron movimientos coreo-distónicos de cabeza y miembros superiores que no mejoraban con estímulos táctiles. En otros hallazgos de la exploración física se encontró que los pabellones auriculares tenían implantación baja, el cabello escaso y ralo, paladar ojival, mentón puntiagudo y labios finos (Figura 1).

Por el deterioro cognitivo y motor asociado a los movimientos anormales se consideró como posibilidad que el paciente presentaba una encefalopatía progresiva, por enfermedad degenerativa del sistema nervioso central. La evaluación metabólica (ácido láctico, amonio, ácido pirúvico, ácidos orgánicos de cadena corta y media en orina, ácidos grasos de cadena larga en plasma, aminoácidos en sangre, aminoácidos en orina, electrolitos en sudor, gases arteriales, proteína-fosfoquinasa sérica) fue normal, así como el perfil tiroideo, hepático e inmunológico. Una nueva IRM de cerebro confirmó pérdida de volumen de la sustancia blanca, atrofia difusa, con incipiente depósito de material ferroso en globus pallidus; con estos datos se sospechó neurodegeneración con acumulación de hierro con presentación muy temprana (Figura 2). Sin embargo, dado que la sintomatología era inespecífica, se realizó un panel genético dirigido a leucodistrofias y leucoencefalopatías, confirmando la presencia de una variante patogénica de novo en MECP2 c.806del (p.Gly269Alafs120) en hemicigosis, compatible con SR.

Posteriormente y hasta los 18 meses de edad, el paciente estuvo en manejo interdisciplinario por pediatría, genética, neurología, psiquiatría infantil y cuidados paliativos; quienes instauraron medidas terapéuticas orientadas a mejorar su calidad de vida y apoyo a sus cuidadores. Sin embargo, el paciente progresivamente se fue deteriorando, con disfagia para sólidos y líquidos, aumento en frecuencia de las apneas y movimientos hipercinéticos, aparición de disautonomías e infecciones respiratorias recurrentes, para finalmente fallecer.

Aspectos éticos: la madre otorgó el consentimiento por escrito para la publicación del caso.



DISCUSIóN

Aunque 97% de las mutaciones en MECP2 causan los casos clásicos de SR, se han descrito diferentes fenotipos clínicos.1 RettBASE es una base de datos que reúne las variantes de MECP2, en donde hasta el momento se han reportado 419 pacientes masculinos con mutaciones en MECP2 correspondientes al 8.8% del total.9 Las variantes son similares entre hombres y mujeres, desde cambios de un solo nucleótido hasta deleciones; las mutaciones más comunes están en el marco de lectura (deleciones/duplicaciones).9

El espectro clínico del SR va desde encefalopatía neonatal con muerte prematura, pasando por signos piramidales y signos de parkinsonismo, deterioro intelectual y psicomotor leve, no siempre relacionados con un fenotipo de Rett clásico.13

Nuestro paciente presentó una sintomatología de encefalopatía progresiva temprana con movimientos anormales coreicos causada por una variante MECP2 c.806del (p.Gly269Alafs120), la cual ha sido reportada en otros cuatro pacientes masculinos, todos con una presentación similar. El primero fue informado por Wan y colegas,4 el cual falleció tempranamente por presentar encefalopatía congénita; era hermano de dos mujeres diagnosticadas con SR clásico. Los tres eran hijos de una madre con la misma variante en MECP2, quien presentó problemas de coordinación motora y discapacidad cognitiva leve. El segundo caso fue publicado por Leuzzi y colaboradores;14 fue un varón que a los 10 meses tenía microcefalia, retraso global del desarrollo, hipotonía axial y rigidez en las extremidades, hiperreflexia, mioclonías de miembros superiores. Presentó actividad epileptiforme interictal paroxística multifocal, estatus epiléptico prolongado, infecciones del tracto urinario y de vías respiratorias que requirieron ventilación mecánica. Mientras que los dos casos más recientes fueron reportados por Kankirawatana y su equipo;11 estos pacientes mostraron encefalopatía progresiva de inicio temprano, trastornos del movimiento, y fallecieron a los 27 meses.

Recientemente, se realizó una evaluación de hombres con variantes patogénicas en MECP2 inscritos en los estudios de historia natural RTT5201 y RTT5211, y se clasificó el espectro clínico en cuatro grupos: (1) RTT clásico o atípico: cuando se cumplen los criterios para mujeres; (2) encefalopatía neonatal, deterioro clínico rápido y fallecimiento temprano; (3) encefalopatía progresiva: cuando el deterioro de los rasgos clínicos fue más atenuado y; (4) deterioro cognitivo: cuando se identifica como síntoma principal a las alteraciones cognitivas, pero no progresivas. Adicionalmente se sugirió una nueva categoría denominada "encefalopatía Rett masculina", en la cual se debe cumplir con los criterios para SR, es decir, presentar patrón de regresión, dos de los cuatro criterios principales, y mutación en MECP2 (Tabla 2).15

En la Tabla 3 se describen más detalladamente las características clínicas del fenotipo de encefalopatía neonatal grave, compatible con nuestro paciente: 1. Trastornos del control respiratorio, con episodios de hiperventilación alternando con hipoventilación o apnea, con una duración entre 20-120 segundos y con hipoxemia secundaria.16 2. Disfunción autonómica, manifestado como anomalías en el color y temperatura de las extremidades y la piel, sialorrea, diaforesis constante y dismotilidad intestinal.17 3. Desaceleración en el crecimiento cefálico, así como del peso y estatura.16 4. Regresión del neurodesarrollo.

En cuanto a los hallazgos de estudios de imagen del cerebro, se ha reportado reducción global del volumen cortical, con una participación similar de la sustancia gris y blanca, especialmente en los lóbulos frontales, con una atrofia cerebelosa asociada.18 La espectroscopía ha evidenciado aumento de colina y una disminución de N-acetil-aspartato, predominantemente en sustancia blanca.18 En nuestro paciente, además de estos hallazgos, se observó depósito de hierro en globus pallidus y sustancia nigra, tal como ha sido señalado por Yun Jan y su grupo,19 quienes lo evidenciaron en 18 pacientes de cuatro a 28 años con diagnóstico de SR por mutaciones en MECP2. Estos autores describieron los depósitos de hierro en el núcleo caudado, putamen, sustancia nigra y globo pálido, lo cual tuvo correlación con la gravedad de los movimientos anormales. Con estos datos se planteó la hipótesis de que esta acumulación puede ser un acelerador del daño neurológico.


REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)

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  4. Wan M, Lee SSJ, Zhang X, Houwink-Manville I, Song HR, Amir RE et al. Rett syndrome and beyond: recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at CpG hotspots. Am J Hum Genet 1999; 65(6): 1520-1529. doi.org/10.1086/302690

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AFILIACIONES

1 Neurólogo pediatra. Hospital Militar Central

2 Residente de Neurología Pediátrica. Universidad Militar Nueva Granada

3 Fellow Neurología Pediátrica. Universidad Militar Nueva Granada. Bogotá, Colombia.



Conflicto de intereses: los autores declaran que no tienen.



CORRESPONDENCIA

Natalia Martínez-Córdoba. E-mail: nataliamartinezc@hotmail.com




Recibido: 12/04/2023. Aceptado: 22/08/2023.

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