2024, Número 3
Eficacia de la terapia intraarticular de células mesenquimales para el control del dolor en pacientes con osteoartrosis de rodilla grado I-III Kellgren y Lawrence: una revisión sistemática
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 22
Paginas: 180-187
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RESUMEN
Introducción: la osteoartrosis de rodilla es la patología más común relacionada a daño crónico por inflamación local y desgaste. El tratamiento intraarticular disminuye la sintomatología y retrasa la progresión de la enfermedad. Objetivo: determinar la eficacia de la inyección intraarticular de células mesenquimales comparada con placebo para el control del dolor en pacientes con osteoartrosis de rodilla en grados I, II y III. Material y métodos: se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Web of Science, CINAHL y ScienceDirect, para ensayos clínicos aleatorizados entre 2011 y 2022, que evaluaran la eficacia de los tratamientos intraarticulares basados en células mesenquimales para artrosis de rodilla. Los criterios de inclusión fueron publicaciones revisadas comparadas con placebo, que abordaran la eficacia de células mesenquimales intraarticulares utilizando las escalas WOMAC y/o EVA, así como la puntuación de calidad alta GRADE. Resultados: se obtuvo un total de seis ensayos clínicos aleatorizados que evalúan la eficacia de las células mesenquimales como terapia intraarticular analgésica, los resultados obtenidos indican que esta terapia logra mejorar la percepción del dolor al disminuir la puntuación de EVA y mejorar la de WOMAC, en un período de tres a 12 meses, siendo estadísticamente significativa con un valor de p < 0.05. Conclusiones: las terapias intraarticulares con células mesenquimales han demostrado un efecto positivo sobre el control del dolor y la capacidad funcional hasta por un año, así como su eficacia y seguridad comparadas con placebo.ABREVIATURAS:
- ECA = ensayos clínicos aleatorizados.
- EVA = escala visual análoga.
- IL-1 = interleucina-1.
- K-L = escala de osteoartrosis de rodilla Kellgren y Lawrence.
- KOOS = Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score.
- OA = osteoartrosis.
- TGF-B = factor de crecimiento transformante beta.
- VEGF = factor de crecimiento endotelial vascular.
- WOMAC = The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index.
INTRODUCCIóN
La osteoartrosis (OA) de rodilla es la patología más común relacionada a daño crónico por inflamación local y desgaste, se caracteriza por un cambio de la estructura articular por pérdida del cartílago, así como de la viscoelasticidad del líquido sinovial, remodelación del hueso y un factor inflamatorio importante, lo cual genera pérdida de la funcionalidad, dolor local e interfiere en la calidad de vida de los pacientes con esta patología(1,2).
A nivel mundial, la osteoartrosis de rodilla representa el 80% de las osteoartrosis y una de las primeras 10 causas de discapacidad funcional(1,3). La artrosis de rodilla se presentó aproximadamente en 302 millones de personas en todo el mundo en 2019(3). Afecta a una de cada tres personas mayores de 65 años y con más frecuencia a las mujeres que a los hombres(1).
Los factores de riesgo que se asocian a su aparición se dividen en dos grupos: 1. Modificables: la obesidad y el sobrepeso, un ángulo en varo de la extremidad inferior, la debilidad muscular, enfermedades sistémicas, traumatismos o actividad física excesiva, son factores predisponentes para desarrollo de OA. 2. No modificables: los adultos mayores, sexo femenino y predisposición genética pertenecen al segundo grupo de factores de riesgo(4).
En la OA de rodilla, la inflamación, incluida la sinovitis activa y la inflamación sistémica, desempeñan un papel clave en la patogenia(1). Una posible explicación es que el cartílago degradado induce una reacción de cuerpo extraño dentro de las células sinoviales, lo que puede conducir a la producción de metaloproteasas, angiotensina sinovial y producción de citocinas inflamatorias, lo que provoca una mayor destrucción del cartílago. Otras teorías proponen a los macrófagos sinoviales activados y al sistema inmunológico innato como los principales responsables de la progresión(1). El hallazgo de la expresión y activación del complemento son anormalmente altas en pacientes con osteoartrosis. Los condrocitos expresan muchos receptores tipo Toll que se activan mediante patrones moleculares asociados al daño. Estos patrones consisten en moléculas de matriz extracelular que incluye el glicosaminoglicano, hialuronato, cristales de pirofosfato de calcio y urato de sodio, los cuales contribuyen a la activación de las diferentes vías del complemento(5).
La inflamación sistémica está en relación con el peso corporal. La obesidad y el síndrome metabólico condicionan un estado proinflamatorio que puede contribuir más al desgaste del cartílago articular que a la propia mecánica de las articulaciones. Con respecto a la edad, los efectos directos del envejecimiento sobre el cartílago (debido a la senescencia de los condrocitos, daño al DNA, envejecimiento de la matriz del cartílago, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y autofagia) concluyen en el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la enfermedad.
En cuanto al diagnóstico, la OA es una patología que puede ser diagnosticada de forma clínica y con estudios de imagen, la radiografía es el estudio de imagen más habitual para detectar anomalías estructurales óseas(6).
El sistema de clasificación radiográfica, introducido por Kellgren y Lawrence en 1957 y 1963, sigue siendo ampliamente utilizado, permite al personal médico la toma de decisiones clínicas, definiendo qué pacientes pueden beneficiarse más del tratamiento quirúrgico y cuáles no(7,8).
Hace más de 60 años, se iniciaron los tratamientos con inyecciones intraarticulares y periarticulares, convirtiéndose en una técnica terapéutica para el manejo de enfermedades articulares(9,10). El tratamiento intraarticular de la OA de rodilla tiene entonces como objetivo disminuir, en su mayoría, la sintomatología del paciente, así como retrasar la cronicidad de la enfermedad hacia una etapa terminal, disminuyendo las intervenciones quirúrgicas(11-13).
Las inyecciones intraarticulares, debido a su administración local, ofrecen varias ventajas, parte de éstas es ofrecer una mayor biodisponibilidad del fármaco, una exposición sistémica reducida y menor incidencia de efectos secundarios(14).
A continuación, se analizarán las terapias intraarticulares más empleadas actualmente.
CORTICOSTEROIDES
Su uso está determinado para pacientes con dolor articular refractario, proceso inflamatorio activo local y/o con derrame; sin embargo, la administración prolongada y continua puede acelerar la progresión de la enfermedad, lo que limita la aplicación entre tres o cuatro veces por año. Se ha concluido que el hexacetónido de triamcinolona podría ser más beneficioso comparado con acetato de metilprednisolona, que es uno de los más empleados(10,15,16).
HIALURONATO
El ácido hialurónico ha sido frecuentemente utilizado para mejorar el equilibrio y las condiciones físico-químicas del cartílago articular; funciona como agente lubricante para reducir la fricción entre superficies articulares; juega también un papel importante en la regulación de la proliferación, diferenciación, migración celular, control de expresión de agentes inflamatorios como prostaglandinas, leucotrienos, IL-6 e IL-1(2,14,15).
PLASMA RICO EN PLAQUETAS
Contiene factores de crecimiento que van a mantener un control de la expresión de proteínas que favorecen la degeneración del cartílago, como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y 2, disminución de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y regulación del factor de crecimiento transformante beta (IGF-1, IGF-2, VEGF, TGF-B) y de IL-1 que llevará al control del evento inflamatorio in situ; sin embargo, existe escasa evidencia sólida para recomendar este enfoque(2,12,14).
CÉLULAS MESENQUIMALES
Son un grupo celular estromal que pueden aislarse de tejido adiposo, médula ósea y otros tejidos conectivos, así como de líquido sinovial. De los tratamientos intraarticulares son los que han demostrado mayor evidencia para mejorar la evolución de la enfermedad, control del dolor y funcionalidad(17). El efecto inmunosupresor de las células mesenquimales aumenta la posibilidad de que puedan ingresarse con éxito a la terapia analgésica de la OA de rodilla, lo que reduciría el costo y la complejidad de generar tratamientos vía oral que generen mayor afectación sistémica al individuo(15).
MATERIAL Y MéTODOS
La revisión sistemática propuesta se realizó de acuerdo con los elementos de presentación de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis/Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses (PRISMA).
Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de MEDLINE (PubMed), CINAHL, ScienceDirect y Web of Science de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia del tratamiento intraarticular con células mesenquimales en comparación con placebo para la mejoría del dolor en población con diagnóstico de osteoartrosis de rodilla grados I, II y III de Kellgren y Lawrence, publicados desde enero de 2011 hasta marzo de 2022. La búsqueda se limitó a estudios en español e inglés. Se utilizó una combinación de palabras clave y términos MeSH (Medical Subject Headings [MeSH]) en la estrategia de búsqueda (Tabla 1).
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE ENSAYOS
Los ensayos elegibles incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaran la aplicación intraarticular de células mesenquimales controladas con placebo en pacientes con osteoartrosis de rodilla Kellgren y Lawrence I, II, III para el control del dolor. Asimismo, los ensayos eran elegibles si evaluaban los resultados aplicando las escalas WOMAC y/o EVA.
IDENTIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS
Dos investigadores examinaron de forma independiente los artículos por título, resumen y texto completo. La inclusión de cada estudio se decidió por consenso de los dos investigadores, sin embargo, si no se llegaba a un consenso, se disponía de un experto independiente.
Se obtuvieron un total de 17 artículos que cumplieron los criterios de selección. Los resultados de la búsqueda de las fuentes electrónicas y la búsqueda manual se importaron en el software Rayyan para recopilar todas las referencias y eliminar duplicados. Se excluyeron aquellos estudios que compararon la aplicación de células mesenquimales con otras terapias intraarticulares, valoraron el dolor aplicando otras escalas, realizaron estudios in vitro o en animales. Dando un total de seis ensayos clínicos aleatorizados (Figura 1).
EXTRACCIÓN DE DATOS
La extracción de datos se realizó en una hoja Excel para evaluar la metodología, precisión y consistencia de los ensayos clínicos aleatorizados. Para cada ECA individual se extrajeron los siguientes datos: 1. Información general relacionada con el manuscrito y la población: primer autor, año de publicación, características de la población (tamaño de la muestra, edad, sexo, grado de OA), fuente de financiación (conflicto de intereses). 2. Información relacionada con el tratamiento farmacológico: tipo de tratamiento farmacológico y tiempo de seguimiento (Tabla 2).
RESULTADOS
Se encontró un total de 17 artículos sobre las inyecciones intraarticulares de células mesenquimales contra placebo para el manejo del dolor en pacientes con osteoartrosis de rodilla de acuerdo a las escalas de valoración del dolor EVA y WOMAC, de las cuales se eliminaron dos artículos por duplicación y nueve por no cumplir con los criterios de inclusión (Figura 1), por lo que se analizaron seis artículos con un total de los 206 pacientes, de los cuales 97 son reportados del sexo masculino y 109 del femenino; con una edad media de 56.89 y un período de seguimiento en rango desde un mes (28 días) y hasta 24 meses; dos se encontraban con un grado I de K-L, 33 con un grado II, 149 pacientes con grado III y dos reportados con un grado IV (186 pacientes); cabe aclarar que un estudio no especifica la edad media de la muestra, así como el grado de clasificación de Kellgren-Lawrence; la cual tiene como muestra 20 pacientes.
RESULTADOS DE LA EFICACIA EN MANEJO DEL DOLOR
EVA
Los resultados obtenidos de cada artículo mostraron variabilidad respecto a la mejoría del dolor de acuerdo al período de seguimiento y escalas de valoración utilizadas. Para aquellos estudios que implementaron dosis altas y bajas de células mesenquimales mostraron variaciones en sus resultados; mismos que se muestran en la tabla correspondiente. Se encontraron dos estudios sin mejoría significativa entre cada grupo con evaluación EVA pero sí con la escala KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score) para uno de ellos, en cambio, el segundo ensayo enfatizó que dicho resultado se debía a la complejidad y subjetividad de la escala visual análoga dependiente de la relación médico-paciente, el resto de los ensayos clínicos mostraron resultados significativos con un valor de p ≤ 0.05, los cuales son mayoritarios en el período de seguimiento que va de los tres meses y hasta los 12 meses.
WOMAC
Para las evaluaciones con escala WOMAC, todos los ensayos clínicos mostraron respuesta estadísticamente significativa (p ≤ 0.05) y esto puede deberse a que no sólo se evalúa mejoría del dolor, sino también rigidez y función física, por lo que el total de los resultados se ve favorecido por dichos ítems. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
DISCUSIóN
De acuerdo a los resultados de esta revisión sistemática, se pudo determinar que las células mesenquimales sí presentan eficacia en el control del dolor en comparación con placebo, pese a su uso en diferentes dosis y períodos de seguimiento, los pacientes se reportaron con una respuesta analgésica favorable mayor al 30% en puntuación de escalas del dolor, sin embargo, la principal limitación de este estudio radica en que pese a que esta terapia intraarticular muestra efectividad sobre el dolor y tiene un buen perfil de seguridad, no ha demostrado ser superior que otras medidas terapéuticas convencionales con fármacos más accesibles como esteroides o ácido hialurónico(18,19), así como una mayor dificultad para implantar estas células en la rodilla de los pacientes.
En un metaanálisis con nivel de evidencia II, se evidencia que el tratamiento con células mesenquimales y plasma rico en factores de crecimiento mejoraron la funcionalidad de los pacientes estudiados(20). También se reporta en un estudio con nivel de evidencia I, que la terapia con células mesenquimales no superó la diferencia mínima clínicamente importante en comparación con ácido hialurónico, reportando datos de mejoría en intensidad del dolor y funcionalidad similares(21). Se ha evidenciado que el tratamiento con ácido hialurónico es la terapia intraarticular con mejores resultados(22), pero los resultados obtenidos de esta investigación indican que las inyecciones intraarticulares de células mesenquimales mejoran la sintomatología del dolor comparadas con placebo, ácido hialurónico, esteroides y plasma rico en plaquetas.
CONCLUSIONES
En esta revisión se concluye que las inyecciones de células mesenquimales a nivel intraarticular han demostrado eficacia en manejo y control del dolor por un período de hasta 12 meses con nulos efectos secundarios graves en pacientes con diferentes grados radiológicos de OA de rodilla, por lo tanto es una opción viable como tratamiento intraarticular, con buen nivel de seguridad. Sin embargo, esta revisión tiene como limitación una muestra pequeña de ensayos clínicos, por lo que se necesitarán investigaciones futuras con una muestra más representativa a gran escala y a largo plazo, que apoye fuertemente la eficacia de esta nueva terapia farmacológica intraarticular.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Díaz-Borjón A, d'Hyver-de las Deses C, Espinosa-Morales R, Galleli L, García-Cué B, Gómez-Miranda JE A. et al. Consenso multidisciplinario de diagnóstico, manejo farmacológico y no farmacológico de la osteoartritis y el papel del sulfato de glucosamina cristalino de prescripción como una nueva opción terapéutica. Med Int Mex. 2020;36:365-389. https://doi.org/10.24245/mim.v36i3.3692
Ishijima M, Nakamura T, Shimizu K, Hayashi K, Kikuchi H, Soen S, et al. Intra-articular hyaluronic acid injection versus oral non-steroidal anti-inflammatory drug for the treatment of knee osteoarthritis: a multi-center, randomized, open-label, non-inferiority trial. Arthritis Res Ther. 2014;16:R18.
Zhao D, Ke Pan J, Yang W, Han Y, Zeng L, Liang G, et al. Intra-articular injections of platelet-rich plasma, adipose mesenchymal stem cells, and bone marrow mesenchymal stem cells associated with better outcomes than hyaluronic acid and saline in knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Arthrosc J Arthrosc Relat Surg. 2021;37:2298-2314.e10.
AFILIACIONES
1 Centro Interdisciplinario para el Estudio y Tratamiento del Dolor y Cuidados Paliativos. (CIETD-CP), Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Unidad Médica de Alta Especialidad de Traumatología, Ortopedia y Rehabilitación "Dr. Victorio de la Fuente Narváez", Ciudad de México, México.
ORCID:
2 0009-0008-5347-8952
3 0000-0001-5064-3715
4 0000-0002-6145-970X
5 0009-0003-9168-8022
6 0009-0004-3199-9766
CORRESPONDENCIA
Dr. Víctor Hugo Zúñiga-Carmona. E-mail: viczuni2429@gmail.comRecibido: 19-09-2023. Aceptado: 15-01-2024.