2022, Número 2
Meningoencefalitis por herpes virus humano 6 (HHV-6) en un paciente pediátrico: reporte de caso y revisión de la literatura
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10.35366/106658
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 27
Paginas: 74-80
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RESUMEN
Lactante de nueve meses, previamente sano, proveniente de Ciudad de México, quien cursa con cuadro clínico de ocho días de evolución. Recibe varios tratamientos sintomáticos de manera ambulatoria, persiste con fiebre de alto grado (39.0 oC) y presenta estado epiléptico 24 horas previas a su ingreso en nuestra institución. A su llegada al examen físico destaca paciente somnoliento, hiporreactivo con rigidez de nuca y dolor a la movilización. Tras su valoración se integra diagnóstico de meningoencefalitis iniciando tratamiento antibiótico empírico y esteroide. Se realizan estudios de laboratorio reportándose 637 copias/mL de herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) en líquido cefalorraquídeo; se suspende antibioticoterapia y se inicia ganciclovir por 14 días. Paciente egresa en buenas condiciones generales. El herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) es un beta herpesvirus aislado por primera vez en líquido cefalorraquídeo (LCR) en el año 1990; causa una amplia gama de manifestaciones clínicas desde su presentación más común como la roséola (25-30%) hasta manifestaciones neurológicas como cuadros de meningoencefalitis que en 2.2% de los casos se presentan en niños previamente sanos. Su diagnóstico sigue siendo un reto, ya que se requiere la exclusión cuidadosa de otras etiologías; sin embargo, al confirmarse el diagnóstico es imperativo iniciar tratamiento antiviral de manera oportuna para prevenir secuelas neurológicas e incluso la muerte.INTRODUCCIóN
El herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) fue aislado por primera vez en 1986, pertenece al género Roseolovirus, familia Herpesviridae y subfamilia β-Herpesviridae;1,2 se han descrito dos variantes: HHV-6A (1986) y HHV-6B (1988); sin embargo, no fue hasta 2014 por estudios filogenéticos que se diferenciaron y se identificó que el receptor de unión celular es distinto, siendo el CD46 para HHV-6A y CD134 para HHV-6B.3 La seroprevalencia es de 90-100% en el grupo de edad entre uno y cuatro años,2 con un pico entre los 12 y 23 meses, disminuyendo a 78.6% entre los dos y ocho años y 32.1% en la adolescencia.4
El HHV-6 es el agente etiológico de 9.7% de los niños que ingresan a urgencias por fiebre, de los cuales 15% van a requerir hospitalización. En cuanto a la meningoencefalitis en niños, 52.5% son de etiología viral y de éstos, 2.2-38% es por HHV-6 (aislado en 1990 en líquido cefalorraquídeo). Dentro de las manifestaciones neurológicas se describen crisis convulsivas febriles en 10-20% de los casos llegando a desarrollar estatus epiléptico en 5.8%.4
El diagnóstico es un reto, ya que los métodos auxiliares tanto de laboratorio como de imagen deben limitarse a escenarios donde la infección sintomática es plausible y para ayudar a guiar las decisiones en su tratamiento y seguimiento; requiere la exclusión cuidadosa de otras etiologías.
Al confirmarse el diagnóstico es necesario iniciar tratamiento de manera urgente para prevenir secuelas neurológicas (50%) a largo plazo o muerte (25%).5
CASO CLíNICO
Presentamos a un lactante, sexo masculino, de nueve meses de edad, originario y residente de Ciudad de México, sin antecedentes de relevancia. Inicia padecimiento actual ocho días previos a su ingreso con fiebre cuantificada en 38.8 oC, rinorrea hialina y tos seca, acude a médico particular, quien prescribe metamizol y penicilina con mejoría de la fiebre. Dos días después muestra exantema maculopapular que inicia en tronco extendiéndose a dorso, cara y cuatro extremidades con duración de dos días. Cuatro días posteriores 21/06/2021 presenta vómito, dolor abdominal, evacuaciones disminuidas en consistencia con moco sin sangre por cuatro ocasiones y fiebre cuantificada en 39.0 oC, se establece diagnóstico de gastroenteritis viral, recibe tratamiento con paracetamol y butilhioscina con mejoría parcial. Un día previo a su ingreso persiste con fiebre (39.0 oC) y se agrega crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, acude a hospital cercano y dan tratamiento con midazolam e impregnan con fenitoína sin lograr control de crisis convulsivas presentando estado epiléptico de 48 minutos, por lo que es derivado a nuestra institución. A la exploración física: signos vitales: FC 138 lpm, FR 37 rpm, TA 90/47 mmHg, SatO2 96% y T 38.3 oC, se encuentra somnoliento e hiporreactivo, normocéfalo, pupilas isocóricas y normorreactivas, faringe normal, cuello simétrico, rigidez de nuca y dolor a la movilización, murmullo vesicular conservado, ruidos cardiacos rítmicos, no se auscultan soplos, abdomen blando, depresible, no doloroso, no visceromegalias, ruidos hidroaéreos presentes normales, extremidades simétricas, sin alteración, llenado capilar de dos segundos y examen neurológico sin signos de focalización.
Con los datos de síndrome febril, manifestaciones neurológicas y estatus epiléptico se integra diagnóstico de meningoencefalitis, se inicia tratamiento empírico con cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona), glucopéptido (vancomicina) y esteroide (dexametasona); además, por antecedente de estatus epiléptico se inicia anticonvulsivante (levetiracetam).
Dentro del abordaje a su ingreso se solicita biometría hemática en la que se reporta: leucocitos 32.200 (103/μL), neutrófilos 24.200 (103/μL), linfocitos 4.700 (103/μL), monocitos 3.100 (103/μL), hemoglobina 9.7 g/dl, hematocrito 29.5%, plaquetas 389.000 (103/μL); química sanguínea: glucosa 88 mg/dL, sodio 140 mmol/L, potasio 4.4 mmol/L, cloro 107 mmol/L, calcio 9.3 mmol/L, magnesio 1.9 mmol/L, reactante de fase aguda (proteína C reactiva) en 14.8 mg/dL; citoquímico de líquido cefalorraquídeo: aspecto turbio, glucosa 61 mg/dL, microproteínas 540.1 mg/dL, sin película, 252 células × mm3, polimorfonucleares 66%, mononucleares 34%, tinción de Gram negativo; cultivo de LCR negativo a los siete días de incubación y panel meníngeo (reacción en cadena de la polimerasa multiplex punto final) identificándose HHV-6 con 637 copias/mL.
Tras estos resultados se da diagnóstico definitivo de meningoencefalitis por el herpes virus humano tipo 6, se suspende antibioticoterapia (ceftriaxona y vancomicina) y se inicia antiviral análogo acíclico nucleósido (ganciclovir).
Se realizan estudios adicionales: electroencefalograma en el que se reporta actividad de base enlentecida sin actividad epileptiforme; tomografía simple y contrastada de cráneo, donde se observa hacia la región frontal espacio subaracnoideo amplio, y realce frontal en el tentorio del lado derecho y resonancia magnética simple y contrastada de cerebro observándose discreto reforzamiento aracnoideo basal.
Paciente permanece somnoliento y con rigidez de nuca por 72 horas, mioclonías por 48 horas y se egresa en buenas condiciones generales tras completar 14 días con ganciclovir intravenoso.
DISCUSIóN
Características del virus. Es un virus de ADN de doble cadena, rodeado de nucleocápside icosaédrica que mide entre 160 y 200 nm y que a su vez está cubierta por una capa de proteínas llamada tegumento, que finalmente se encuentra dentro de una capa bilipídica con diversas proteínas y glicoproteínas embebidas en ella.1,2 Las variantes de HHV-6 entran a la célula por interacción de sus glicoproteínas (gH, gL, gQ y gB), que se ubican en la bicapa lipídica, con su receptor CD46 para HHV-6A y CD134 para HHV-6B, estos receptores se encuentran en varias células como glándulas salivales, amígdalas, hígado, riñones, ganglios linfáticos, células endoteliales, leucocitos, entre otros. Tras la adhesión y fusión de la envoltura viral con la membrana celular, la nucleocápside se transporta hacia complejos nucleares de poros donde se libera el genoma viral; una vez ahí, el virus utiliza la maquinaria proteica de la célula para su replicación. Después de su ensamblaje y maduración, las nuevas nucleocápsides salen del núcleo por gemación hacia el citoplasma donde adquieren el tegumento y son transportadas hacia la membrana para la exocitosis de partículas virales maduras. Un ciclo replicativo se realiza en aproximadamente 72 horas. En el interior de las células el HHV-6 predispone liberación de quimiocinas como interferón alfa, interleucina 6, interleucina 10 conllevando a un estrés oxidativo.1,2
Su periodo de incubación es de nueve a 10 días y sus principales mecanismos de transmisión son a través de secreciones nasales y saliva. Se ha descrito transmisión perinatal en 10% de los casos y la reactivación ocurre principalmente en niños postrasplantados de órganos sólidos y con mayor proporción en aquéllos postrasplantados de células progenitoras hematopoyéticas.6
INTEGRACIóN CROMOSóMICA
Las dos variantes del HHV-6 tienen la capacidad de insertar sus genomas completos en los telómeros del huésped, como resultado alrededor de 1% de los seres humanos nacen con todo el genoma del virus dentro de cada célula que se denomina integración o heredado cromosómico, ocurre con mayor frecuencia en el cromosoma 17p13 porque el telómero del brazo p es precisamente más corto que el resto de los cromosomas en humanos y puede ser vulnerable a arreglos. Durante la infección primaria el virus se integra a una pequeña proporción de las células somáticas (monocitos, macrófagos, células T, células progenitoras hematopoyéticas, entre otras) permitiendo que el virus se mantenga en latencia; a su vez puede integrar su genoma a células germinales, aunque no se sabe si esto ocurre durante la infección primaria o durante la reactivación, si esta integración no ocurre no existe posibilidad de trasmisión vertical, mientras que si ocurre existe 50% de probabilidad de transmisión.1
NEUROTROPISMO
Una característica notable de muchos herpesvirus es su neurotropismo, que se lleva a cabo por diversos mecanismos como son: a través de axones periféricos, transporte directo a través de la barrera hematoencefálica y diseminación hematógena. Se ha propuesto que el HHV-6 ingresa al cerebro a través de un mecanismo de "caballo de Troya" mediante linfocitos T CD4+. Existen varios mecanismos por los cuales puede inducir neuroinflamación y el principal es mediante la producción de citocinas proinflamatorias (interleucina 1 e interferón alfa) que genera hiperexcitabilidad neuronal, lo que se traduce en crisis convulsivas.6
CUADRO CLíNICO
Se han descrito dos formas de presentación de la infección por HHV-6: primoinfección que ocurre en 11.3% y reactivación en 88.7%.5
Algunas manifestaciones clínicas de la primoinfección se describen en la Figura 1. Otros datos menos frecuentes son: hepatitis, neumonitis, miocardiopatía o miocarditis, síndrome hemofagocítico, histiocitosis de células de Langerhans, síndrome de Gianotti-Crosti, púrpura fulminans, síndrome de Guillain Barré, parálisis facial y síndrome de mononucleosis infecciosa like.
La roséola, exantema súbito o sexta enfermedad se presenta en 25-30% de los niños y sus manifestaciones clínicas incluyen fiebre de alto grado (39.5 oC) de tres a siete días, el exantema aparece entre las 24 y 48 horas de la defervescencia de la fiebre o durante la misma e históricamente se ha descrito como "el sarpullido de rosas" y tiende a aparecer en el tronco con diseminación a cara y extremidades; como complicación se pueden presentar manifestaciones clínicas a nivel del sistema nervioso central (SNC) a las 72 horas de iniciado el cuadro clínico.7
La reactivación del virus ocurre en mayor proporción en los niños con diagnóstico de error innato en la inmunidad o en aquéllos postrasplantados de células progenitoras hematopoyéticas cuyas manifestaciones clínicas se observan entre las dos y seis semanas postrasplante en 38-60% de los casos y su presentación más frecuente es la encefalitis límbica postrasplante cuyas características clínicas son: somnolencia, afasia, amnesia, insomnio, alucinaciones, alteraciones conductuales, crisis convulsivas, fiebre, malestar general y confusión (Figura 1).8
MANIFESTACIONES EN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Entre las manifestaciones clínicas a nivel del sistema nervioso central se describen: crisis convulsivas, alteración del estado de conciencia, alucinaciones, amnesia a corto plazo, hemiparesia, ataxia, mioclonías y como complicaciones: epilepsia del lóbulo temporal mesial (11%), esclerosis múltiple (20%), esclerosis hipocampal, enfermedad de Alzheimer y encefalitis anti-NMDA.9
Las crisis convulsivas relacionadas al HHV-6 son febriles en 10-20% de los casos llegando a desarrollar estatus epiléptico en 5.8%, representan 25% de los estatus epilépticos en la infancia y 70% se manifiestan hacia el segundo año de vida. En un estudio realizado entre 1995-2012 se detectó que 26% de las crisis convulsivas febriles tienen como agente etiológico el HHV-6.10 En niños inmunocompetentes únicamente se han descrito reportes de casos de meningoencefalitis por HHV-6 en países como Estados Unidos, México, Colombia, Argentina, Finlandia y Corea del Sur.11-17
DIAGNóSTICO
En general, las pruebas de diagnóstico para HHV-6 deben limitarse a escenarios donde la infección sintomática es plausible y para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento se requiere la exclusión cuidadosa de otras etiologías. Entre las pruebas diagnósticas que se pueden utilizar tenemos: citoquímico de LCR, reacción en cadena de la polimerasa, cultivo viral, serología, estudios de imagen y electroencefalograma.10
En cuanto a las características citoquímicas del LCR, se ha documentado elevación de proteínas con ligera pleocitosis linfocítica.18 En un estudio en el que se determinaron las características citoquímicas del LCR en ocho niños inmunocompetentes se encontró rango de 0-9 células/mL con excepción de un niño que tenía 320 células/mL, proteínas con rango entre 17.7-24.3 mg/dL con excepción de dos niños que presentaron hiperproteinorraquia (196.5 y 219 mg/dL).19 Por lo tanto, nos cuestionamos si las convulsiones epilépticas focales, convulsiones epilépticas generalizadas o el estado epiléptico pueden causar por sí mismas recuentos elevados de leucocitos o proteínas en el líquido cefalorraquídeo; sin embargo, los informes han diferido sobre esto. En un estudio de niños entre dos y 24 meses que ingresaron por convulsiones idiopáticas no febriles, convulsiones febriles complejas y estatus epiléptico, en quienes se realizó punción lumbar a las primeras 24 horas de ingreso, se observó que en el estado epiléptico el rango de celularidad es de 0-9 células/mL, proteínas de 0-116 mg/dL y glucosa de 7-175 mg/dL.20
En relación a la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) detecta ADN viral en sangre, líquido cefalorraquídeo, otros líquidos corporales o en muestras de tejido, su blanco genómico usual es el gen U38 y U77, tiene la desventaja de no diferenciar entre las dos variantes de HHV-6 y cabe recalcar que el virus tiene la característica de su integración cromosómica al ADN celular en 0.7-1.5% (1%) de la población y por lo tanto, la positividad de esta prueba por sí sola sin cuadro clínico relacionado debe analizarse con precaución.10
El nivel mínimo de detección de la mayoría de los ensayos de PCR en tiempo real es extremadamente bajo (dos copias por reacción), mientras que el nivel umbral para el desarrollo de meningoencefalitis por HHV-6 es de alrededor de 104 copias/mL de plasma; es importante destacar que las cargas virales pueden ser mucho más altas en plasma que en LCR (16.400 versus 57 copias), pero pueden estar más tiempo presentes en LCR que en plasma. El virus puede estar latente en LCR por hasta un mes aproximadamente, pero puede volverse indetectable dentro de una semana. Varios estudios han concluido que un cuadro clínico característico asociado a detección de 10.000 copias/mL en plasma o 600-600.000 (11.000-16.000) copias/mL en LCR son determinantes diagnósticas de meningoencefalitis por HHV-6.21 La detección de HHV-6 por este método diagnóstico requiere una interpretación cautelosa, ya que puede tratarse de infección primaria, reactivación, latencia o falso positivo (integración cromosómica).21,22
El aislamiento viral en cultivo celular es muy específico para diagnóstico de infección activa, su desventaja es que no está ampliamente disponible en la mayoría de laboratorios y por lo tanto, no se recomienda de forma rutinaria.10
En cuanto a la serología, incluso un aumento de cuatro veces la concentración de anticuerpos séricos por sí solos no indica necesariamente una nueva infección, la seroconversión documentada se considera evidencia de infección primaria reciente en lactantes y niños pequeños; en pacientes inmunodeprimidos es necesario realizar una prueba de avidez, ya que los títulos de anticuerpos pueden haber disminuido hasta el punto de seronegatividad.22
ESTUDIOS DE IMAGEN Y GABINETE
La resonancia magnética nuclear cerebral está indicada en todos los pacientes con sospecha de meningoencefalitis por HHV-6, los cambios se observan dentro de las primeras 24 horas y son anormales en 62% de los casos, se evidencia difusión restringida subcortical que evoluciona a hiperintensidades generalizadas, con mayor frecuencia se detectan anormalidades en la región tuberal del hipotálamo; sin embargo, no hay una imagen patognomónica de esta etiología y se pueden detectar además anormalidades en cerebelo, ganglios basales, hipocampo, amígdala, estructuras límbicas y hemisferios cerebrales.10,16
El electroencefalograma se observa anormal en 75% de los casos, se caracteriza por enlentecimiento de las ondas, focalización temporal sin evidencia de actividad epileptiforme; al igual que la resonancia magnética, no hay un patrón electroencefalográfico característico.23
TRATAMIENTO
Hasta el día de hoy no existen pautas aprobadas internacionalmente para el tratamiento de infecciones agudas causadas por HHV-6. The International Herpesvirus Management Forum y la Sociedad Estadounidense de Trasplantes recomiendan iniciar tempranamente en casos de miocarditis y meningoencefalitis teniendo en consideración la capacidad del fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica. Oficialmente no se han desarrollado agentes antivirales específicos para HHV-6 y se han estudiado in vitro tres antivirales activos contra citomegalovirus (ganciclovir, valganciclovir y cidofovir), ya que tienen 67% de homología con HHV-6 en sus dos variantes.6,24 De estos agentes antivirales foscarnet y ganciclovir tienen buena penetración a sistema nervioso central, a diferencia de cidofovir cuya capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica es mínima (Tabla 1).14,25
RESISTENCIA ANTIVIRAL
La incidencia de resistencia del HHV-6 a los antivirales previamente nombrados se ha reportado en 3%, siendo más frecuente a ganciclovir y en pacientes con reactivación de HHV-6; 5-10% de la resistencia ocurre dentro de los primeros tres meses y en 30% a los nueve meses del tratamiento. Hasta la fecha no se han documentado resistencias en niños. Las cepas resistentes se han relacionado con replicación activa del virus, exposición prolongada a los antivirales y dosis subterapéuticas.6
Se ha propuesto el uso de un pulso de esteroides como terapia coadyuvante en las primeras 24 horas de instauración de los síntomas por tener menos secuelas posterior a meningoencefalitis por HHV-6; sin embargo, es de notar que se ha evidenciado reactivación del HHV-6 en la presencia de corticosteroides in vitro y en pacientes con altas dosis como en el síndrome de DRESS (reacción a las drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos) en los que se ha evidenciado incremento de la carga viral en tres logaritmos.10,26
La evidencia en cuanto a utilizar gammaglobulina es limitada, dentro de la revisión que realizamos sólo encontramos reportes de casos donde se describe como desenlace menos secuelas neurológicas en comparación con otros pacientes que no la recibieron; sin embargo, cabe destacar que los pacientes reportados, además de esta terapia, recibieron tratamiento antiviral.16,27
SECUELAS
Las secuelas neurológicas son comunes, se presentan en 40-50% de los casos, entre las más frecuentes se reportan: retraso en el neurodesarrollo, retraso mental, mioclonías, cuadriparesia espástica, déficit de atención, hiperactividad, paresias, muerte, entre otras.27
CONCLUSIóN
La meningoencefalitis por HHV-6 se debe sospechar en niños (con mayor frecuencia en menores de dos años) con cuadro clínico sugerente (por lo general asociado a crisis convulsivas o estatus epiléptico). Las pruebas diagnósticas se deben interpretar con cautela y con exclusión de otros posibles agentes etiológicos. Una vez identificada la infección se debe iniciar el tratamiento de manera precoz (lo ideal es en las primeras 24 horas) con el fin de disminuir las secuelas neurológicas a largo plazo.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Perruccio K, Sisinni L, Perez-Martinez A, Valentin J, Capolsini I, Massei MS et al. High incidence of early human herpesvirus-6 infection in children undergoing haploidentical manipulated stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2018; 24 (12): 2549-2557. Available in: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.07.033
Pritchett JC, Naesens L, Montoya J. Treating HHV-6 infections: the laboratory efficacy and clinical use of anti-HHV-6 agents. The laboratory efficacy and clinical use of anti-HHV-6 agents. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7, Third Edition. Elsevier B.V.; 2014. 311-331. Available in: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-62703-2.00019-7
AFILIACIONES
1 Infectólogo Pediatra, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, CDMX.
Financiamiento: Ninguno.
Conflicto de interés: Ninguno.
CORRESPONDENCIA
Nancy Evelyn Aguilar Gómez. E-mail: nancyevelyn_061004@hotmail.comRecibido: 03-05-2022. Aceptado: 02-06-2022.