2020, Número 6
Índice de desregulación inmunológica como predictor de evolución hacia síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2
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RESUMEN
Introducción: Se han descrito los principios fisiopatológicos de la neumonía secundaria a infección por SARS-CoV-2, en donde se identificó la cascada de citocinas como principal factor para el desarrollo de lesiones orgánicas. Actualmente, se realizan mediciones de marcadores bioquímicos inflamatorios en la búsqueda de su relación con el pronóstico y posibles complicaciones. En un estudio reciente, se realizó un índice relacionando la interleucina 6 y los niveles de linfocitos y su asociación con la mortalidad en los pacientes con neumonía severa por SARS-CoV-2. El índice de desregulación inmunológica (IL-6/linfocitos) podría permitir estimar a los pacientes que evolucionarán hacia síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto (SIRPA). Objetivos: Establecer si existe una relación entre el nivel de índice de desregulación inmunológica y la aparición del síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto, en los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2. Material y métodos: Se realizó el estudio observacional y retrolectivo de una cohorte, en el cual se incluyeron pacientes internados en el Centro Médico ABC con el diagnóstico de neumonía por SARS-CoV-2 de marzo a julio del año 2020, en quienes se realizaron mediciones de interleucina 6 y linfocitos de ingreso, se evaluó su progreso y desarrollo de complicaciones. Se efectuó un análisis univariado de los factores seleccionados, el procesamiento estadístico se elaboró en SPSS v 22.1, se determinaron medidas de frecuencia y de los factores de riesgo con pruebas de Fisher y χ2. Resultados: Se analizaron 346 pacientes, el índice de desregulación inmunológica presentó un promedio de 157 en el grupo correspondiente a SIRPA, mientras que en el grupo control el promedio fue de 38. De los pacientes con diagnóstico de SIRPA, el 18.6% fallecieron, mientras que dentro del grupo control sólo 0.47%. La curva ROC para el análisis de la sensibilidad y especificidad del índice como predictor de evolución hacia SIRPA resultó con un hallazgo de sensibilidad de 68.2% y una especificidad de 77% con un punto de corte de 99. Conclusión: La predicción de complicaciones en el contexto de SARS-CoV-2 permitirá tomar medidas oportunas; por lo que la existencia de índices predictivos es una herramienta útil pero que requiere análisis múltiples y validados en distintas poblaciones para contar con un nivel de seguridad alto al tomar decisiones basadas en ellos.En este estudio en particular, el índice de desregulación inmunológica se ha mostrado como un posible predictor de evolución hacia SIRPA; sin embargo, el establecimiento de medidas terapéuticas deberá continuar con relación a hallazgos clínicos, bioquímicos y de imagen.INTRODUCCIóN
En enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) una emergencia de salud pública de interés internacional.1
A finales de diciembre del 2019, se asoció epidemiológicamente con el mercado de mariscos de Huanan en Wuhan, en la provincia de Hubei de China, a varios pacientes con neumonía relacionada con un virus, al que se denominó SARS-CoV-2. De ellos, la mayoría presentaban fiebre y disnea.2
El brote de una enfermedad respiratoria aguda asociada con un coronavirus es la tercera propagación documentada de este tipo de virus de animales a humanos en sólo dos décadas, que esta vez ha resultado en una gran epidemia.3
Entre los varios coronavirus que son patógenos para los humanos, la mayoría están asociados con síntomas clínicos leves, con dos excepciones notables: el SARS-CoV y el MERS-CoV.2
Los coronavirus causan infecciones respiratorias e intestinales en animales y humanos. Sin embargo, no fueron considerados altamente patógenos para los humanos sino hasta el estallido del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 2002 y 2003 en la provincia de Guangdong. Diez años después del SARS, otro coronavirus altamente patógeno, el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) surgió en los países del Medio Oriente.4
Las investigaciones patológicas de pacientes graves son fundamentales para la comprensión de la patogénesis de COVID-19 y la evaluación de los tratamientos clínicos. Los pulmones son el principal órgano dañado en pacientes con COVID-19 debido al SIRPA (síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto), similar a la situación en el brote de SARS del 2003. En este sentido, las características comunes de las lesiones pulmonares que constituyen las principales anomalías patológicas de alguna manera imitaron a las del SARS, incluyendo:5-8
- 1) Deterioro extenso de las células epiteliales alveolares tipo I e hiperplasia atípica de las células alveolares tipo II.
- 2) Formación de membrana hialina, hemorragia focal, exudación y edema pulmonar.
- 3) Consolidación pulmonar con infiltración de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
- 4) Lesión endotelial y trombosis en vasos pequeños y microvasculares.
Por lo tanto, al igual que el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 fue capaz de desencadenar la patogénesis y provocar una disfunción grave de la ventilación y la obstrucción del intercambio de gases en los pacientes.9
Patogénesis
El SARS coronavirus (SARS-CoV) utiliza la conversión de la enzima angiotensina 2 (ACE2) como receptor e infecta principalmente células epiteliales bronquiales ciliadas y neumocitos tipo II, mientras que MERS-CoV usa el dipeptidil peptidasa 4 (DPP4 también conocido como CD26) como receptor e infecta células epiteliales bronquiales y neumocitos tipo II.10
Un análisis de la estructura de la proteína S SARS-CoV-2 y su afinidad de unión por ACE2, utilizando microscopia electrónica, mostró que la afinidad de la proteína S del SARS-CoV-2 es de 10 a 20 veces mayor que la de la proteína S del SARS, lo que sugiere que el SARS-CoV-2 se podría transmitir más fácilmente de persona a persona.11
La lesión pulmonar mediada por el sistema inmune y el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda se asocian con resultados adversos en pacientes con COVID-19. El análisis histológico de tejido de biopsia pulmonar de un paciente con defunción secundaria a infección por COVID-19 mostró daño alveolar difuso bilateral y proliferación fibroblástica en espacios alveolares y las pruebas de laboratorio indicaron una hiperactivación del CD4 circulante y linfocitos CD8.12
En muchos casos, la inmunopatogénesis es el resultado de la desregulación inmune y esto podría ocurrir en una de tres maneras:
- • Primera. La infección viral puede provocar una respuesta inflamatoria intensa, que compromete la función fisiológica y da como resultado un exceso de destrucción del tejido huésped. En esta situación, la infección viral puede interferir con la retroalimentación normal de los mecanismos que controlan la inflamación, y las quimiocinas proinflamatorias u otras citocinas pueden ser producidas en grandes cantidades o por un periodo extenso.13
- • Segunda. La producción excesiva de mediadores proinflamatorios podría dar lugar a una afluencia no controlada de células proinflamatorias al sitio de la infección.
- Varios de estos tipos de células, especialmente los neutrófilos y los macrófagos, contribuyen a la inflamación al producir agentes tóxicos, como especies reactivas de oxígeno, que matan las células infectadas y normales en los sitios de infección, lo que exacerbaría aún más la respuesta y provocaría cambios inmunopatológicos como la hemofagocitosis.
- Varias de las citocinas proinflamatorias liberadas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), también inducen apoptosis, lo que daría lugar a una mayor destrucción del tejido.13
- • Tercera. La infección prolongada y la consiguiente destrucción del tejido pueden dar lugar a la presentación de epítopos de células T o B derivadas de proteínas del huésped. La respuesta a estos epítopos podría prolongar la respuesta inflamatoria, con la consiguiente destrucción del tejido, incluso después de que se haya eliminado el virus.13
En pacientes con COVID-19, especialmente aquellos con neumonía severa, se informa que tienen recuentos de linfocitos sustancialmente más bajos y concentraciones plasmáticas más altas de una serie de citocinas inflamatorias como IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF).14,15
Otro estudio informó que las células T CD4 +, las células T CD8 + y las células asesinas naturales se encontraban con bajos niveles en los pacientes graves en comparación con los de sintomatología leve.16
En pacientes con COVID-19, la agregación y activación extraordinaria de macrófagos podría ocupar una posición central en la patogénesis de "tormenta inflamatoria" o "tormenta de citoquinas" que se ha observado en el curso de la enfermedad.17
La TI (tormenta inflamatoria) se produce como una respuesta excesiva del huésped al patógeno, lo que resulta en una mayor gravedad de la enfermedad localizada o sistémica; la respuesta excesiva puede ser inespecífica o inducida por proteínas virales específicas; y las manifestaciones también pueden ocurrir como parte de la respuesta inmune "normal" requerida para la eliminación viral.18
La tormenta inflamatoria se acuñó por primera vez a principios de los 90, con el advenimiento del anticuerpo anticélulas T muromonab-CD3 (OKT3).19
La fisiopatología de la tormenta inflamatoria se comprende de manera incompleta. Generalmente se debe a los efectos inducidos por la unión del anticuerpo al receptor de antígeno quimérico, la posterior activación de células inmunes y células no inmunes espectadoras, como las células endoteliales; la activación de estas últimas da como resultado la liberación masiva de una gran gama de citoquinas.19
La IL-6, IL-10 y el interferón gamma se encuentran entre las citoquinas elevadas en suero de pacientes con TI. La liberación masiva de IFN-γ por las células T desencadena la TI, que causa fiebre, escalofríos, mareos y fatiga. Además el IFN-γ secretado induce la activación de otras células inmunes, siendo los más importantes los macrófagos.20
Los macrófagos activados producen cantidades excesivas de citocinas adicionales como IL-6, TNF-α e IL-10.21
La inducción de la expresión de la citocina proinflamatoria interleucina-6 (IL-6) es consecuencia de la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (p38MAPK) por el coronavirus.13
La IL-6 contribuye a muchos de los efectos derivados de la inflamación, vía trans-señalización, es decir, fuga vascular, activación del complemento y cascada de coagulación.22
Además, la IL-6 probablemente contribuye a la miocardiopatía que a menudo se observa en pacientes con TI, promoviendo la disfunción miocárdica.23
La IL-6 es además un mediador soluble con un efecto pleiotrópico sobre la hematopoyesis.21 Después de que IL-6 se sintetiza en una lesión local en la etapa inicial de inflamación, se moviliza al hígado a través del torrente sanguíneo, seguido de la inducción rápida de una amplia gama de proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), amiloide sérico A (SAA), fibrinógeno, haptoglobina y α1-antiquimiotripsina.24
Todas las anteriores funciones fisiológicas condicionan efectos clínicos. En el análisis patológico de los pulmones con infección por SARS-CoV-2 se exhibieron algunas características distintivas, como membranas hialinas en los alvéolos, tapones mucosos en todas las vías respiratorias, bronquiolos terminales y alvéolos pulmonares.25
Otra característica única de COVID-19 fue la secreción excesiva de moco con exudación serosa y fibrinosa, que podría agravar la disfunción de la ventilación. Se observó también hiperplasia y metaplasia peribronquiolar del epitelio de la mucosa, un fenómeno que podría resultar de los procesos de reparación del tejido pulmonar inducidos por la inflamación o incluso la reacción proliferativa de las células originadas en los bronquiolos y los bronquiolos terminales.17
El bloqueo de la tormenta inflamatoria usando anticuerpos anti-IL-6 o IL-6R, como tocilizumab, tiene efectos terapéuticos prometedores. Por lo tanto, algunos datos apoyan el uso beneficioso del anticuerpo anti-IL-6/IL-6R para la inhibición de activación de macrófagos alveolares, así como lesiones inflamatorias en pacientes con COVID-19.17
Sin embargo, hasta el momento no existe una cura efectiva para la infección por SARS-CoV-2, aunque múltiples medicamentos antivirales, incluyendo remdesivir y lopinavir más ritonavir, se han utilizado en la práctica clínica, si bien la seguridad y eficacia de éstos aún no están claros y están bajo evaluación clínica.26
En un estudio se analizaron características específicas de pacientes con mal pronóstico en donde se identificó disminución progresiva de linfocitos y un aumento progresivo de la interleucina 6.17
Hui Chen y colaboradores diseñaron el índice de desregulación inmunológica como un marcador predictivo de mortalidad a los 28 días en pacientes de cuidados intensivos portadores de COVID-19, en donde encontraron una asociación directa con mejoría de la sobrevida de los pacientes con mayor recuento linfocitario y menor nivel de interleucina 6. Asimismo, el índice IL-6/linfocitos fue significativamente mayor en no sobrevivientes vs sobrevivientes 125.5 (56.9-267.4) vs 8.3 (2.1-23.4); (p < 0.001).27
Por lo anterior se pretende emplear esta herramienta como un método predictivo de evolución hacia el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en pacientes que son hospitalizados con el diagnóstico de neumonía por SARS-CoV-2, que permita seleccionar de forma temprana a pacientes que requieren de ventilación mecánica.
MATERIAL Y MéTODOS
Se realizó el estudio observacional y retrolectivo de una cohorte, en el cual se incluyeron pacientes internados en el Centro Médico ABC con el diagnóstico de neumonía por SARS-CoV-2 de marzo a julio del año 2020, en quienes se realizaron mediciones de interleucina 6 y linfocitos de ingreso y se evaluó su progreso y desarrollo de complicaciones.
Se efectuó un análisis univariado de los factores seleccionados y se relacionó el nivel de índice de desregulación inmunológica con la aparición de SIRPA durante la estancia hospitalaria. El tratamiento estadístico de los datos se elaboró en SPSS v. 22.1, se examinaron medidas de frecuencia y se realizó el análisis de los factores de riesgo con pruebas de Fisher y χ2.
RESULTADOS
Se analizaron datos de un universo de 346 sujetos en quienes el rango de edad fue de los 39 a los 67 años, con un conjunto de 229 pacientes masculinos que corresponden al 66.1% del total de la población del estudio.
Se dividió al grupo en dos, de acuerdo con la aparición del síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto durante su hospitalización. Un total de 132 pacientes cursaron con SIRPA, que representan 38.1% de la población estudiada. Los pacientes más graves se encontraban en el grupo con SIRPA, evidenciado por el nivel de SOFA con una media de 6, mientras que los del grupo control presentaban una media de 2. Con mayor frecuencia la comorbilidad fue la hipertensión arterial, que se encontró en 243 pacientes que corresponden al 70% de los individuos en el estudio (Tabla 1).
El análisis del índice de desregulación inmunológica arrojó un promedio de 157 en el grupo correspondiente a SIRPA, mientras que en el grupo control el promedio fue de 38. De los pacientes con diagnóstico de SIRPA 18.6% fallecieron mientras que en el grupo control sólo 0.47%. Otra variable con una diferencia importante entre ambos grupos fue la PCR que a su ingreso presentó una media de 17.8 en los pacientes del grupo con SIRPA y 6.9 en el grupo sin este diagnóstico. Al ingreso, los pacientes con SIRPA presentaron un nivel mayor de interleucina 6 con una media de 143 mientras que el grupo sin SIRPA presentó una media de 43 (p = 0.001) (Figura 1).
Se realizó una curva ROC para el análisis de la sensibilidad y especificidad del índice como predictor de evolución hacia SIRPA con un hallazgo de sensibilidad de 68.2% y una especificidad de 77% (Figura 2).
En la comparación de medias que se realizó para comprobar la relación del índice de desregulación inmunológica no hubo una variación significativa en relación con la severidad de SIRPA.
En el análisis por regresión logística se encontró una relación del índice de desregulación inmunológica con la aparición de SIRPA (OR 1.0; 95% IC 1.001-1.005; p < 0.001); otro componente que presentó asociación con evolución a SIRPA es la frecuencia respiratoria al ingreso (OR 1.1; 95% IC 1.04-1.15; p < 0.001).
DISCUSIóN
Los resultados en el presente estudio permiten establecer la relación del índice de desregulación inmunológica como un factor que se puede asociar de forma probabilística a la aparición del síndrome de dificultad respiratoria del adulto y así establecer medidas de control y manejo de forma temprana. Asimismo, revela congruencia con estudios previos en los que se ha demostrado un incremento en la mortalidad con un índice de desregulación mayor.
Los hallazgos en el estudio no podrían permitir la selección de qué pacientes se valorarían como candidatos para ventilación mecánica invasiva, ya que esto se realiza hasta ahora bajo un contexto clínico, bioquímico e imagenológico, aun así, el identificar un índice de desregulación elevado al ingreso del paciente podría generar una alarma sobre el riesgo de progreso a SIRPA.
Los descubrimientos del estudio corroboran la importancia de la tormenta de interleucinas dentro de la condición fisiopatológica de la neumonía por SARS-CoV-2, ya que las lesiones orgánicas se derivarán de este fenómeno a largo plazo.
Se deben realizar estudios con mayor cantidad de pacientes y relacionando diferentes factores de riesgo para tener evidencia más contundente sobre los hallazgos en este estudio y en diferentes poblaciones.
CONCLUSIONES
La predicción de complicaciones en el contexto de SARS-CoV-2 nos permitirá tomar medidas oportunas y así limitar posibles percances, la existencia de índices predictivos es una herramienta útil pero que requiere análisis múltiples y validados en distintas poblaciones para contar con un nivel de seguridad alto al tomar decisiones basadas en ellos.
En este estudio en particular, el índice de desregulación inmunológica se ha mostrado como un posible predictor de evolución hacia SIRPA, sin embargo, el establecimiento de medidas terapéuticas deberá continuar con relación a hallazgos clínicos, bioquímicos e imagenológicos, pudiéndose tomar en cuenta este índice como un posible factor pronóstico de mala evolución. Para establecer un punto de corte específico se requiere realizar más estudios y en poblaciones mayores. Mientras tanto, por la evidencia encontrada en este estudio, los autores buscan aportar un contexto preventivo para los pacientes que ingresen a una unidad hospitalaria con riesgo de complicaciones asociadas a SARS-CoV-2 como SIRPA y se tomen las medidas necesarias para su manejo.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
AFILIACIONES
1 Centro Médico ABC. México.
Patrocinios: Ninguno.
Relación de conflictos de intereses: Ninguno.
CORRESPONDENCIA
Dr. Cristhian Josué Gaytán García. Sur 136 Núm. 116, Col. Las Américas, 01120, Álvaro Obregón, Ciudad de México. Teléfono: 55 5320-800, ext. 2052. E-mail: cri_jth@hotmail.comRecibido: 16/10/2020. Aceptado: 29/10/2020.