2024, Número 5
Atrofia cortical posterior, presentación de un caso
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10.35366/118817
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 15
Paginas: 392-398
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RESUMEN
Se realiza la presentación de un caso de atrofia cortical posterior (ACP), suplementado de una revisión bibliográfica que describe el fenómeno neurodegenerativo que evoluciona a consecuencia de la disminución de tejido neuronal a nivel cortical que se caracteriza por sintomatología que señala una agnosia perceptiva. Los hallazgos fueron enfocados a la alfa-sinucleína (AS) y su papel en la ACP. Los resultados indican que la AS tiene funciones fisiológicas presinápticas, pero su agregación conduce a la formación de fibrillas amiloides, interacción con beta-amiloide y tau, e inclusión neuronal. Esto activa la microglía desencadenando inflamación crónica, estrés oxidativo, así como muerte neuronal. Además, la AS altera mecanismos celulares como la autofagia. En conclusión, la agregación anormal de AS es un factor determinante en la fisiopatología de la ACP, al inducir neurotoxicidad, neuroinflamación, disfunción autofágica y sinergia con otras proteínas alteradas, resultando en atrofia cortical evidente como fue demostrado en la disección del encéfalo.ABREVIATURAS:
- ACP = atrofia cortical posterior
- AS = alfa-sinucleína
- Aβ = beta-amiloide
- IFN-γ = interferón gamma
- IL = interleucina
- NAC = dominio no amiloide (non-amyloid component)
- PAR-1 = receptor activado por proteasa 1 (protease-activated receptor-1)
- PLK2 = cinasa polo-like 2 (Polo-like Kinase 2)
- ROS = especies reactivas de oxígeno
- TGF-β = factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor-beta)
- TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa
INTRODUCCIóN
La atrofia cortical posterior (ACP) se caracteriza por la pérdida de tejido neuronal en la corteza cerebral, siendo un hallazgo frecuente en enfermedades neurológicas con neuroinflamación crónica, comúnmente asociado a depósitos amiloides. Las principales patologías que cursan con ACP debido a procesos neuroinflamatorios subyacentes son la atrofia cortical, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson.1
El término "atrofia cortical" fue acuñado inicialmente por Howard en 1982. Sin embargo, la neurofisiopatología subyacente fue establecida por Konstantin Tretiakoff al identificar a la alfa-sinucleína como precursora del componente no amiloide en este subtipo de Alzheimer en 1919. No fue sino hasta 1988, cuando Benson y colegas propusieron considerar la ACP como una entidad nosológica independiente de la enfermedad de Alzheimer.2
Epidemiología. La ACP se asocia, en 80% de los casos, a enfermedad de Alzheimer como antecedente nosológico. La edad de inicio suele situarse entre los 50 y 60 años. Un estudio publicado en 2019 en The Lancet Public Health estima que para 2050 existirán 153 millones de personas afectadas por demencia a nivel mundial. Dicho estudio destaca una alarmante prevalencia femenina, siendo las mujeres 70% más propensas que los hombres. Aproximadamente, el 0.6% de las mujeres entre 40-69 años desarrollará demencia, aumentando al 8.5% entre 70-84 años y al 30.5% en mayores de 85 años.3
Criterios diagnósticos. Debido al avance en el conocimiento de la ACP, actualmente existen consideraciones diagnósticas orientadas por afecciones primarias de la vía visual a nivel central.
Según el consenso de Crutch y colaboradores, la ACP se clasifica por alteraciones progresivas en percepción espacial, simultagnosia, percepción de objetos, agnosia ambiental, dispraxia constructiva, apraxia oculomotora, desorientación, apraxia de extremidades, agnosia digital, agrafia y prosopagnosia. No obstante, se debe descartar ante tumores cerebrales, enfermedades vasculares neurológicas o alteraciones visuales aferentes. Según Snowden, la ACP se presenta en 8-13% de pacientes con demencia confirmada.4
METODOLOGíA
Disección y exposición neuroanatómica. Se realizó una disección neuroanatómica post mortem de un encéfalo con afección de ACP en las instalaciones del anfiteatro de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad La Salle. El encéfalo fue extraído de un cadáver femenino de 65 años, con diagnóstico de insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus II e hipertensión arterial, sin antecedente de enfermedades neurológicas. El cadáver se encontraba preservado con polietilenglicol, un compuesto aldehídico perfundido vía arteria femoral. El procedimiento fue ejecutado por el personal del laboratorio de neurocirugía y neurocirujanos residentes del Hospital Angeles Pedregal, con asesoría del Dr. Agustín Dorantes Argandara y el Dr. Eric Alejandro González, técnico de anfiteatro.
El encéfalo fue extraído mediante craneotomía pterional con abordaje de base posterior tras colocar al cadáver en decúbito supino con los hombros sobre la mesa quirúrgica, suspendiendo la cabeza sin soporte. Se realizó disección interfascial del músculo temporal para exponer el hueso craneal a nivel pterial. Tomando como referencia anatómica la sutura frontozigomática y la escama del temporal, se realizaron cuatro trépanos. El techo óseo fue drilado para extraer el encéfalo intacto con duramadre.
Revisión sistemática. Para la recopilación de datos se realizó una revisión sistemática con enfoque cualitativo según los criterios PRISMA. La investigación analiza resultados teóricos y prácticos sobre el aumento de depósitos polipeptídicos por desregulación de la alfa-sinucleína, que ocasiona degeneración cortical y neuroinflamación crónica con especies reactivas de oxígeno.
El objetivo es establecer nuevas relaciones fisiopatológicas entre la proteína alfa-sinucleína (AS) y sus consecuencias por el plegamiento alterado, considerando como variable independiente la presencia de polímeros de AS mal plegados como principal mecanismo fisiopatológico de la ACP. Se utilizaron los motores de búsqueda PubMed, Scopus, ScienceDirect, BASE y CORE con operadores booleanos "OR" y "AND". Los criterios de selección se aplicaron a título, metodología, resultados y conclusiones analizando su aplicabilidad a los objetivos de la revisión.
RESULTADOS
EXPOSICIÓN NEUROANATÓMICA. FIGURAS 1, 2 Y 3.
Revisión sistemática. Se analizó un total de 190 documentos, de los cuales sólo 150 fueron evaluados para determinar elegibilidad; subsecuentemente, con la misma rúbrica de exclusión, 42 fueron rechazados para incluir al final 98 documentos en la revisión sistemática. Este proceso fue detallado en diagrama de flujo sugerido por PRISMA (Figura 4).
DISCUSIóN
Estructura de la alfa-sinucleína (AS). La proteína humana AS está compuesta por tres dominios principales; el dominio N-terminal antipático caracterizado por su estructura de hélices alfa, el dominio no amiloide (NAC) de naturaleza hidrofóbica, originalmente identificado en placas amiloides en el cerebro, y el dominio C-terminal con carga negativa y sin estructura definida. La AS es una proteína intrínsecamente desordenada que carece de estructura terciaria y puede adoptar conformaciones de hélice alfa o lámina beta. Se ha propuesto que, en condiciones fisiológicas, la AS monomérica (Figura 5) puede encontrarse libre en el citosol neuronal, tanto en conformación de hélice alfa como unida a membranas fosfolipídicas en cualquiera de sus dos estructuras secundarias posibles. También se han identificado tetrámeros, dímeros y otras asociaciones polipeptídicas de AS en su conformación de hélice alfa. Investigaciones previas han demostrado que la AS en su conformación de lámina beta plegada tiene una elevada tendencia a formar agregados proteicos que pueden resultar en fibrillas amiloides. La formación de estos polimorfos está mediada por el fragmento hidrofóbico NAC que, al quedar expuesto y ser de naturaleza hidrofóbica, desestabiliza la estructura, compensando mediante la formación de agregados con otras moléculas de AS para formar fibrillas.6
A pesar de los múltiples estudios sobre la estructura de la AS, se desconocen los factores que aumentan la tendencia de la AS a adoptar una conformación de lámina beta plegada (misfolding) y, por ende, la formación de agregados con otras cadenas de AS. Por ello, la investigación de los determinantes de la heterogeneidad estructural de la AS sigue siendo un área de oportunidad.
Alfa-sinucleína y su relación con el fragmento beta amiloide y la proteína tau. En condiciones de alteración sináptica (daño neuronal que condiciona aumento de síntesis de AS que no se disocia de las vesículas exocíticas y termina integrado a la membrana neuronal), la proteína AS adquiere cambios conformacionales que generan el fragmento NAC, condicionando la asociación AS-Aβ y con ello deposiciones mediadas por NAC. El beta-amiloide (Aβ) tiene un papel fundamental en el desarrollo y progresión de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que su interacción con otras proteínas determina su contribución en la patogénesis. Estudios in vitro han demostrado que la presencia de acumulaciones de AS potencia la formación de complejos de Aβ y, a su vez, los complejos de Aβ favorecen la acumulación desordenada de AS. Esta interacción proteica resulta de particular relevancia ya que describe un mecanismo de retroalimentación positiva, donde la deposición de AS resulta en la deposición de Aβ y viceversa. Se comprende que Aβ42 contribuye a la formación de oligómeros de alta masa molecular, así como precipitados insolubles. Asimismo, la AS induce cambios estructurales en Aβ que contribuyen al proceso de agregación, especialmente de los subtipos Aβ40 y Aβ42. Análogamente, mutaciones puntuales en presenilina 1 incrementan las interacciones con AS al inducir fosforilaciones anormales en ambos complejos, correlacionándose con la activación de cinasa polo-like 2 (PLK2).7
La proteína tau, a diferencia de la AS, no tiende a la polimerización propia. Sin embargo, la aglutinación poliproteica tras la coincubación de AS contribuye a la agregación de tau-40, además de otros cofactores como polianiones, glucosaminoglicanos y ácidos nucleicos. Estos elementos terminan en la formación de inclusiones intraneuronales relacionadas con fibrillas amiloides. Este fenómeno se debe a la sobreexpresión de tau en aglutinación, que a su vez incrementa la expresión de PLK2. La acción aumentada de cinasas contribuye a la fosforilación de ambas proteínas, desencadenante de la formación de microfibrillas AS-tau con centro hidrofóbico y extensiones hidrofílicas, conformando finalmente depósitos. Con ello se altera la localización intraneuronal de ambas proteínas, originalmente hidrosolubles y en estructura estable (no fosforiladas). De esta forma, se contribuye bidireccionalmente a la fosforilación y posterior acumulación de Aβ. Mediante estos mecanismos se logra la formación de filamentos pares helicoidales en neuronas y células gliales.8
Asimismo, existe evidencia de que la proteína tau tiene gran afinidad por el dominio C-terminal de la AS. La interacción entre estos péptidos potencializa la formación de agregados de alto peso molecular de AS, lo que a su vez también induce la agregación de tau. Se ha descrito que tau y AS interactúan con un comportamiento "prion-like", facilitando el agrupamiento homogéneo/heterogéneo de forma mutua e induciendo así la agregación en proteínas adyacentes.9
Acumulación proteica y neuroinflamación. En condiciones normales, el organismo cuenta con mecanismos de homeostasis necesarios para degradar el exceso de proteínas o aquellas mal plegadas. Sin embargo, se ha observado que, en el caso particular de la AS, su oligomerización es capaz de inhibir dichos mecanismos de homeostasis. En condiciones normales, la AS tiene un rol primordial en la regulación de la actividad mitocondrial, pero su acumulación se ha relacionado con daño mitocondrial, anomalías en la morfología mitocondrial y un decremento en el consumo promedio de oxígeno, aumentando el estrés oxidativo mitocondrial que a su vez favorece la acumulación anormal de proteínas. La conjunción de estos elementos resulta en un ciclo de estrés oxidativo, acumulación proteica y, finalmente, muerte celular.10
La presencia de polimorfos de AS igualmente induce la activación de la microglía, existiendo una correlación entre el peso molecular de los oligómeros de AS y la magnitud de la respuesta inmune derivando en neuroinflamación. Se han reportado niveles elevados de citocinas como interleucina (IL) 1β, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), IL-6, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) e interferón gamma (IFN-γ), lo que permite sugerir la activación de la microglía mediada por la acumulación de AS. De manera similar, el funcionamiento de la vía proteasoma-ubiquitina induce la activación de la microglía tras la estimulación del receptor activado por proteasa 1 (PAR-1). De esta manera, Lee y colaboradores (2010) documentaron respuestas acompañadas de aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), IL-1β y TNF-α. Asimismo, se ha demostrado (Zhang et al., 2007) que la unión sinérgica de AS al receptor Mac-1 (microglía) contribuye a la formación de ROS y O2 secundario al aumento de actividad de la NADPH oxidasa.11
La naturaleza de la membrana sináptica, conformada por ácidos grasos poliinsaturados, se asocia con la plasticidad neuronal. Sin embargo, el aumento en los depósitos de oligómeros tóxicos que promueven la agregación de compuestos de alto peso molecular, causa daño irreversible. Este elemento es predispuesto por la interacción del segmento C-terminal de la AS, que actúa irreversiblemente con polianiones de ácidos grasos (que conforman el 30% de los ácidos grasos en la membrana neuronal). En consecuencia, las sinucleinopatías cursan con aumento de estrés del retículo endoplásmico, pérdida de la integridad de la membrana, así como desregulación en los mecanismos de eliminación de AS. La polimerización de tau inducida por AS tiene capacidad de propagación, resultando en la formación de complejos amiloides (proteína patológica de conformación fibrilar). De acuerdo con estudios celulares (Waxman et al., 2010), dichos depósitos han mostrado desplazamiento del centrómero y múltiples organelos, disminuyendo así la actividad neuronal, con afecciones principalmente al citoesqueleto.12
Se ha observado un aumento de la actividad de degradación autofágica de los depósitos de AS, tras la disfunción asociada de la vía proteasoma-ubiquitina por aumento de la expresión de beclina-1. Como producto de la autofagia neuronal, se documentó una disminución de la plasticidad neuronal, así como aumento de depósitos de AS asociados a membranas de los autofagolisosomas. Estos mecanismos terminan desencadenando disfunción lisosomal secundaria y macroautofagia, con implicaciones citotóxicas. La desregulación tiende a ser propiciada por el aumento de expresión de la enzima E3, causante de acumulaciones intraneuronales con efectos citotóxicos. De forma análoga, existe aumento de la producción lisosomal asociada a depósitos de Aβ42 y AS, con efectos colaterales de fuga lisosomal. La vía de degradación de AS es igualmente inducida por la función lisosomal, donde depósitos patológicos de AS (tras interacción del segmento C-terminal con receptores poliproteicos) efectúan una sobrecarga lisosomal, desregulado su tránsito y función fisiológica, pudiendo ocasionar fuga del contenido lisosomal y efectos citotóxicos por acción de enzimas lisosomales.13
La progresión de la neuroinflamación se ha asociado (Evangelina et al., 2010) a la excreción de AS por medio de un mecanismo calcio dependiente mediado por exosomas.14 La presencia de AS en el espacio extracelular por asociación a vesículas excretoras corresponde al proceso de expansión de acumulaciones de AS de neurona a neurona (Figura 6). A pesar de las investigaciones realizadas, aún no se comprende del todo los mecanismos que inducen la neurotoxicidad en la patología.15
CONCLUSIóN
El estudio detallado de la estructura y la función de la AS ha revelado su papel crucial en diversas enfermedades neurodegenerativas, primordialmente la ACP. La AS, en su conformación fisiológica, cumple funciones esenciales relacionadas con el tráfico de vesículas sinápticas y la homeostasis neuronal.
La presentación del caso es correlacionada con sus mecanismos neurofisiopatológicos dónde se establece la interacción compleja entre la AS, el péptido Aβ y la proteína tau. Durante la alteración sináptica, la AS adopta una conformación que facilita su interacción con el Aβ, llevando a la formación de complejos y depósitos que son característicos de ACP, para explicar la fisiopatología detrás del caso presentado. Esta interacción parece tener un efecto de retroalimentación positiva, donde la presencia de Aβ favorece la acumulación desordenada de AS y viceversa. Además, la interacción entre la AS y la proteína tau contribuye a la agregación de ambas proteínas, lo que lleva a la formación de inclusiones intraneuronales y al deterioro neuronal. La presencia de agregados de AS activa la microglía y otros mecanismos de respuesta inmune, desencadenando una respuesta inflamatoria crónica que contribuye a la neurotoxicidad.
En resumen, la investigación acompañada de la presentación del caso, detalla sobre la estructura y función de la AS, esto ha proporcionado información crucial sobre los mecanismos subyacentes a las enfermedades neurodegenerativas. A mención de ello existen múltiples oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas a estas enfermedades. Sin embargo, aún pueden encontrarse numerosos desafíos y preguntas sin respuesta en este campo, lo que destaca la necesidad continua de investigaciones futuras para abordar estas complejidades y desarrollar intervenciones clínicas efectivas.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
AFILIACIONES
1 CINVESTAV, sede sur. Departamento de farmacobiología. Estudiante de maestría en neurofarmacología.
2 Facultad Mexicana de Medicina, estudiante de cuarto semestre de medicina.
3 Profesor Titular del Curso de Alta Especialidad en Cirugía de Base de Cráneo y Neurocirugía de Mínima Invasión. Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle, Hospital Angeles Pedregal. Director del Laboratorio de Neuroanatomía Quirúrgica, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. Dirección: Centro de Cirugía de Base de Cráneo y Neurocirugía de Mínima Invasión, Hospital Angeles Pedregal.
CORRESPONDENCIA
Diego Ricardo Gómez Ramírez. Correo electrónico: gomez.diego@lasallistas.org.mxAceptado: 14-12-2023.