2023, Número 1-3
Infección fúngica invasiva probada por Stephanoascus ciferrii en sistema nervioso central en un paciente con leucemia aguda bifenotípica de células B/mieloide de alto riesgo
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 21
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RESUMEN
Introducción: la infección fúngica invasiva (IFI) por hongos filamentosos continúa causando una elevada morbimortalidad en pacientes con enfermedades hematológicas y receptores de trasplante hematopoyético, esta enfermedad se clasifica en posible, probable y probada de acuerdo a los criterios de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Stephanoascus ciferrii es un hongo ascomiceto heterotálico, que es un teleomorfo de Candida ciferrii cuyo aislamiento en seres humanos es raro, especialmente en localizaciones distintas a tejidos cutáneos y a la peculiaridad de esta especie por tener resistencia al fluconazol. La leucemia bifenotípica aguda (LBA) es rara, representa sólo 5% de todos los casos de leucemia aguda. Reporte de caso: presentamos el caso de un lactante con diagnóstico de leucemia bifenotípica de células B/mieloide de alto riesgo, quien cursó con fiebre intermitente, irritabilidad, detención de los hitos del desarrollo, nódulos cutáneos en brazo, neutropenia profunda y prolongada; dentro del abordaje diagnóstico infeccioso y ante alteración del neurodesarrollo se realizó punción lumbar, donde se aisló Stephanoascus ciferrii, por lo que se integró el diagnóstico de IFI, se inició tratamiento de acuerdo a las guías de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) para el tratamiento de la candidiasis, con una respuesta favorable. Conclusión: la evaluación adecuada del riesgo individual de IFI es crítica para elegir el mejor método profiláctico y terapéutico, e incrementar la supervivencia de los pacientes.INTRODUCCIóN
La leucemia bifenotípica aguda (LBA) es una enfermedad poco frecuente que comprende alrededor de 2 a 5% del total de los casos de todas las leucemias, es muy rara y de mal pronóstico. La LBA se caracteriza por la expresión asociada de dos o más marcadores de diferentes líneas celulares en la población celular de blastos. Al respecto, la clasificación de neoplasias hematológicas y linfoides realizada por la OMS, en 2008, incorporó los criterios del Grupo Europeo de Clasificación Inmunológica de Leucemias (EGIL, por sus siglas en inglés) para el diagnóstico de este tipo de leucemia. Este sistema de puntuación se basó en el número y grado de especificidad de ciertos marcadores para los blastos mieloides o T/B blastos linfoides.1,2
En las últimas dos décadas se ha incrementado el número de niños en riesgo de IFI, debido a las nuevas terapias contra el cáncer, que han permitido mejorar la supervivencia ante estas enfermedades malignas de alto riesgo y refractarias, lo que ha generado estados de inmunosupresión por más tiempo.3-5 En los pacientes que padecen una IFI la estancia hospitalaria se alarga y el gasto sanitario se multiplica en casi tres veces.6
Stephanoascus ciferrii (también conocido como Candida ciferrii o Trichomonascus ciferrii) es un hongo ascomiceto heterotálico, que es un teleomorfo de Candida ciferrii.7 La primera descripción de esta levadura fue realizada por Kreger Van Rij en 1965,8 usualmente se aísla del suelo y de fuentes animales. En el ser humano se ha reportado como un agente causal de onicomicosis, micosis sistémicas, endoftalmitis, absceso intraorbitario y otitis media.9-12 En la actualidad, se ha comenzado a introducir el concepto de complejos microbianos; dicho término se refiere a un grupo de patógenos que son fenotípicamente indistinguibles pero diferentes a nivel genético. Mediante la secuenciación del gen 18S rRNA, Kumiko Ueda-Nishimura y Kozaburo Mikata dividieron S. ciferrii en tres especies y propusieron el complejo S. ciferrii, formado por S. ciferrii, Candida allociferrii y Candida mucifera.13
El reconocimiento y el diagnóstico tempranos son primordiales para el tratamiento y el control de la enfermedad en pacientes inmunocomprometidos, esto último puede ser difícil, ya que los pacientes pueden presentar síntomas que se atribuyen a la comorbilidad.3
Para el apoyo diagnóstico se crearon los criterios de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), con el objetivo de facilitar la identificación de grupos de pacientes razonablemente homogéneos para la investigación clínica y epidemiológica, a fin de ayudar a diseñar ensayos clínicos que evalúen nuevos medicamentos y estrategias de tratamiento, y por último, pero no menos importante, para fomentar la comunicación entre los investigadores internacionales.14
En la actualidad, existen cuatro grupos de fármacos para el tratamiento de las IFI: polienos, triazoles, equinocandinas y análogos de nucleósidos. Los polienos disponibles son el desoxicolato de anfotericina B convencional (CAB), la anfotericina B liposomal, el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) y la dispersión coloidal de anfotericina B (ABCD). Se han probado numerosos triazoles, como el fluconazol, el itraconazol, el voriconazol, el posaconazol y el ravuconazol. Ambos grupos de fármacos previamente mencionados se dirigen al ergosterol, un componente clave de la membrana celular de los hongos. Las equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) son una nueva clase de agentes antifúngicos que interfieren en la biosíntesis de la pared celular. Por último, el análogo nucleósido flucitosina interfiere en la síntesis de nucleótidos.3
CASO CLíNICO
Lactante menor de 11 meses de edad sin endogamia ni consanguinidad, sin antecedentes heredofamiliares de importancia.
Tuvo padecimiento con una semana de duración que se atendió con eviol, además presentó evacuaciones disminuidas de consistencia y distensión abdominal, así como irritabilidad y poca tolerancia a la alimentación, posteriormente se agregó fiebre de patrón ondulante.
A la exploración física se detectó palidez generalizada, quejido respiratorio, orofaringe normal, leve hipertrofia gingival, cuello con adenomegalias bilaterales de aproximadamente 1 × 1 cm, duras y no adheridas a planos profundos; tórax con presencia de manchas hipocrómicas redondas bien delimitadas, sugestivas de pitiriasis alba; a la auscultación con rudeza bilateral, abdomen globoso a expensas de hepatomegalia masiva que rebasa línea media y llega hasta fosa iliaca derecha; esplenomegalia 5 cm debajo de borde costal, peristalsis disminuida, testículos fenotípicamente masculinos. También se realizaron exámenes de laboratorio y paraclínicos, con los cuales se integró el diagnóstico de LBA de células B/mieloide de alto riesgo por inmunofenotipo con expresión aberrante CD7, edad y SNC 3, de acuerdo a la clasificación del EGIL (Tablas 1 y 2).
Se inició protocolo de quimioterapia interfant-06 a ¾ de la dosis habitual, acorde al peso. Se hospitalizó para tercer ciclo de consolidación con esquema MAE (mitoxantrona, Ara-C y etopósido) y se inició profilaxis antibiótica con ciprofloxacino 20 mg/kg/día y fluconazol 6 mg/kg/día. Es importante mencionar que en este periodo de tiempo se inició la construcción de un nuevo hospital al lado de nuestra Unidad de Hemato-Oncología. Cursó con fiebre y neutropenia profunda a los cuatro días de su ingreso, se realizaron hemocultivos central y periférico, por diagnóstico de base y porque estaba hemodinámicamente inestable, se inició manejo con meropenem a 60 mg/kg/día, vancomicina 60 mg/kg/día y caspofungina a 25 mg/m2sc/día; sin embargo, no presentó respuesta clínica favorable, ya que se agregó irritabilidad, detención de los hitos del desarrollo y persistencia de fiebre, a pesar de dicho esquema.
Ante sospecha de actividad tumoral, se realizó TC de tórax y abdomen, que demostró lesiones densas bien definas en bazo y riñones (Figura 1), se realizó prueba de enfermedad mínima residual (EMR) y punción lumbar, en donde destacó el reporte de 179 células; por sospecha de infiltración, se hizo examen de inmunofenotipo, que junto con EMR, fue negativo y de manera paralela se envió cultivo de líquido cefalorraquídeo que reportó presencia de levaduras e hifas. El reporte final posterior evidenció Stephanoascus ciferrii. Se llevó a cabo resonancia magnética de cráneo, la cual demostró hiperintensidades en sustancia periventricular (Figura 1).
Se clasificó el padecimiento del paciente como una infección fúngica invasiva probada, de acuerdo a los criterios de la EORTC y el Mycoses Study Group (MSG) (las Tablas 3 y 4 muestran los criterios del paciente sombreados en color). Según las Guías de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) para el tratamiento de la candidiasis en pacientes con neutropenia (apartado III y IV),15 se decidió continuar con anfotericina B liposomal a 5 mg/kg/dosis y se agregó voriconazol a 9 mg/kg/dosis. Se solicitó valoración por oftalmología y cardiología que reportaron ausencia de vegetaciones en retina, coroides, vítreo y corazón, respectivamente. A los cinco días de mantener dicha terapia combinada remitió la fiebre, aunado a una recuperación hematológica, se decidió su egreso hospitalario con voriconazol por vía oral y de manera ambulatoria.
DISCUSIóN
La actitud diagnóstica tomada en este caso fue fundamentada en los criterios de la EORTC, ya que se consideran fiables para el diagnóstico de esta enfermedad, lo que reduce el riesgo de falsos negativos.
En cuanto a los factores del huésped, la revisión sistemática realizada por Fisher y colaboradores confirmó los factores de riesgo para EFI que se consideran de forma rutinaria en la práctica clínica diaria: leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, neutropenia (como único factor demográfico implicado), cuyo umbral de riesgo fue entre 7.5 y 10 años; sin embargo, no está claro si es un factor de riesgo o más bien un resultado de la interacción de los factores previamente mencionados; en contraste con este último punto, en nuestro caso diferimos con lo reportado, ya que el umbral de edad fue mucho más bajo, menor de un año, pero si lo vemos de manera integral pudo ser también un resultado de la interacción de su diagnóstico de base con su tratamiento intensivo.16
Como complementación, Ruiz en su artículo de revisión clasifica los factores de riesgo en cinco grupos, los cuales son: 1) huésped, 2) tratamiento, 3) trasplante, 4) hongo y 5) medio ambiente; éste último punto menciona: a) proximidad a áreas de construcción o remodelación, b) estancia en habitaciones sin filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air), c) estancia en habitaciones sin flujo laminar, d) verano y e) diferencias geográficas; nuestro caso contaba con dos muy importantes: a y b.4
Debido a que uno de los agentes más comunes en EFI son las Candidas spp., se decidió iniciar tratamiento con una equinocandina a causa de la actividad que presenta contra levaduras y moho, en comparación con el fluconazol. En relación con lo anterior, existen estudios que comparan a ambos tratamientos, cuyos resultados se inclinan a favor de la equinocandina porque no muestra inferioridad en cuanto a su actividad, con resultados más favorables y negativización de cultivos en tiempos más cortos;17,18 además en una revisión sistemática llevada a cabo por Rosanova y colegas, la cual consistió en evaluar la efectividad y seguridad de la caspofungina en niños, concluyó que es una opción que se puede utilizar en pacientes de 0 a 18 años con EFI.19
Sin embargo, al obtener resultado de cultivo y antibiograma con aislamiento de Stephanoascus ciferrii, aunado a lesiones en el sistema nervioso central (SNC), bazo y riñones, se decidió cambiar a anfotericina B liposomal por la penetración que tiene en el SNC, en comparación con las equinocandinas; la decisión de otorgar terapia combinada con voriconazol fue acorde a las recomendaciones de la IDSA, por afectación a bazo y como cobertura adicional a moho; en vista del contexto en el que se encontraba cursando el hospital para ese momento, el cual era una construcción cercana que condicionó la elevación y concentración de conidias en el aire ambiental, además de que no se contaba con filtros HEPA que, como se mencionó anteriormente, se tienen que considerar para estos casos.
En relación con lo anterior, Guo y su equipo llevaron a cabo un estudio en el cual analizaron la sensibilidad por separado de S. ciferrii complex (Candida allociferrii, Candida mucifera) frente a los principales antifúngicos; de manera general, las tres especies presentaron concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) bajas para equinocandinas, por otro lado, en el caso del fluconazol y la flucitosina, las tres presentaban CMI elevadas;20 sin embargo, al analizarlas de manera individual se encontró que algunas especies de S. ciferrii y C. mucifera se inclinaron a tener CMI de fluconazol altas, en comparación con C. allociferrii; mientras que C. mucifera y C. allociferrii tenían CMI de flucitosina relativamente bajas; en tanto que S. ciferrii poseía CMI flucitosina altas, además C. mucifera solía tener un valor de CMI más alto que S. ciferrii para la anfotericina B y C. allociferrii para las equinocandinas.20
Dicha resistencia a fluconazol concuerda con nuestro caso, ya que nuestro paciente recibió profilaxis con este fármaco, curiosamente la especie se mostró resistente al tratamiento con una equinocandina y con anfotericina B liposomal, lo que demostró y concordó con la discrepancia en sensibilidad que menciona Guo y su equipo acerca de este complejo de hongos tipo levadura.
Finalmente, de acuerdo a la revisión sistemática llevada a cabo por Blyth y colaboradores, la cual consistió en evaluar los diferentes agentes antifúngicos o combinaciones de agentes en niños con IFI, se demostró que ofrecer terapias combinadas de antifúngicos se basa en la alta morbimortalidad que representa la IFI; sin embargo, a la fecha no han sido publicados ensayos clínicos controlados aleatorizados que comparen la terapia combinada en pacientes pediátricos, como la utilizada en este caso.21 Por lo anterior, los autores de este artículo consideremos que ofrecer una terapia combinada que evalúe de manera integral e individualizada al paciente con IFI, al considerar además el riesgo/beneficio, es un punto de partida para la bueno práctica. Nuestro caso tuvo respuesta favorable a la intervención.
CONCLUSIóN
La evaluación adecuada del riesgo individual de IFI, en conjunto con las herramientas diagnósticas para la identificación y tipificación de los hongos, es crítica para elegir el mejor método profiláctico y terapéutico, con el fin de incrementar la supervivencia de los pacientes.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Torres G, Mamani J, Quisbert E, Peñaloza R, Miguez H, Quispe T, et al. Leucemia bifenotípica aguda B/T: presentación de caso clínico. Cuads Hosp Clín. 2015; 56 (2): 45-48. [Recuperado en 12 de julio de 2021] Disponible en: http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1652-67762015000200007&lng=es&tlng=es
De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008; 46 (12): 1813-1821. Available in: https://doi.org/10.1086/588660
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Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, Pappas PG, Kett DH, Schlamm HT, Reisman AL et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC Infect Dis. 2011; 11: 261.
AFILIACIONES
1 Médico pediatra. Departamento de Pediatría. Hospital Pediátrico de Sinaloa, México.
2 Oncóloga pediatra. Departamento de Oncología Pediatría. Hospital Pediátrico de Sinaloa, México.
Consentimiento informado: los padres del paciente firmaron la carta de consentimiento informado para la publicación del caso.
Financiamiento: no se utilizaron fuentes de financiamiento para la realización de este artículo.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
CORRESPONDENCIA
José Guillermo Murguía-Pérez. E-mail: murguia_josé@ucol.mxRecibido: 23/08/2022. Aceptado: 19/09/2022.