2022, Número 3
Experiencia con el uso de dupilumab en pacientes con asma eosinofílica
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 23
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RESUMEN
Introducción: el asma eosinofílica es el fenotipo más común del asma grave. Dupilumab fue aprobado para su uso en México en 2017 como tratamiento complementario para asma grave no controlada con fenotipo T2 y/o eosinofílico en pacientes de 12 años. Objetivo: evaluar la respuesta a dupilumab en pacientes mexicanos con asma grave eosinofílica. Material y métodos: estudio observacional en pacientes mexicanos, en quienes se evaluó la respuesta a dupilumab a 12 meses de tratamiento. Resultados: después de 12 meses de tratamiento con dupilumab se documentó reducción en las exacerbaciones, mejoría en los cuestionarios ACT, reducción en la necesidad de broncodilatadores de rescate y en la dosis de los controladores de mantenimiento; mejoría en el FEV1. Conclusión: dupilumab es un medicamento eficaz en el manejo de pacientes con asma grave no controlada con fenotipo T2 o eosinofilico, sin presentarse hasta el momento efectos adversos.INTRODUCCIóN
DUPILUMAB
Aproximadamente 20% de los pacientes con asma se encuentran descontrolados, con asma moderada a grave con exacerbaciones recurrentes y persistencia de síntomas a pesar de terapia estandarizada máxima.1 Pacientes con asma grave son aquéllos con terapia adecuada con altas dosis de esteroides inhalados y otros medicamentos controladores que persisten con disfunción importante y alto riesgo de exacerbaciones.2
La fisiopatología del asma está asociada con inflamación tipo 2 caracterizado por la presencia de interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5) e interleucina 13 (IL-13).3 Dichas interleucinas están implicadas en la proliferación de miofibroblastos bronquiales y músculo liso ocasionando remodelación de la vía aérea. Asimismo, promueven la supervivencia y maduración de eosinófilos. La IL-13 promueve la síntesis de IgE, hipersecreción de moco, hiperplasia de células caliciformes, fibrosis e hipersensibilidad de la vía aérea. En la mayoría de los pacientes con asma, la síntesis de inmunoglobulina E y la inflamación eosinofílica son estimulados por perfil de inflamación de tipo Th2.4 Se describen diversos biomarcadores de inflamación, principalmente la presencia de eosinófilos y neutrófilos en esputo evalúan la inflamación de la vía aérea y se han asociado a exacerbaciones, gravedad de la enfermedad y hospitalizaciones. La eosinofilia periférica y el uso de FeNO (fracción exhalada de óxido nítrico) se consideran marcadores sustitutos de eosinófilos en esputo.5,6
El empleo de biomarcadores ha permitido establecer fenotipos para mejorar el tratamiento de cada paciente con asma grave, se clasifican en fenotipo de inflamación eosinofílica y no eosinofílica. El asma eosinofílica está mediada principalmente por citocinas de perfil Th2; la IL-4, IL-5 e IL-13 en comparación con el fenotipo no eosinofílico que con frecuencia es de inicio tardío y está asociado con IL-17.7
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG4 que se une a la subunidad alfa del receptor de interleucina-4 (IL-4R) e interleucina-13 (IL-13Rα1).8 Inicialmente se empleó en pacientes con dermatitis atópica, la cual se caracteriza por ser inflamación crónica de la piel con lesiones eccematosas y prurito intenso asociado con disfunción de la barrera epitelial y desregulación inmunológica mediada por citocinas inflamatorias tipo Th2.9
Los estudios de dupilumab en dermatitis atópica como LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 1 y LIBERTY AD CHRONOS revelaron eficacia en la mejoría de los síntomas, signos y calidad de vida de los pacientes, mostrando un perfil seguro y favorable por 16 semanas (SOLO 1 y SOLO 2) y 52 semanas (CHRONOS) en pacientes con dermatitis atópica moderada a grave con inadecuada respuesta a medicamentos tópicos.10
Se utilizó en pacientes con dermatitis atópica, y fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en 2017, posteriormente se iniciaron estudios en pacientes con asma grave, siendo aprobado en 2018 para su uso en pacientes con asma e inflamación eosinofílica.11
Una proporción significante de pacientes con asma moderada a grave continúan con mal control de sus síntomas y desarrollan exacerbaciones a pesar de la combinación de tratamiento con altas dosis de esteroide inhalado, cerca de la mitad de pacientes tendrán inflamación de la vía aérea refractaria al tratamiento con esteroides inhalados.
Un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados de dupilumab en pacientes con asma descontrolada demostró mejoría en el volumen espiratorio forzado al primer segundo (FEV1), mejoría en la calidad de vida y disminución de 87% en exacerbaciones en comparación con grupo placebo.12,13
Aproximadamente 45% de pacientes con asma grave usan glucocorticoides sistémicos para control de la enfermedad y prevenir exacerbaciones; sin embargo; al no ser selectivos tienen diversos efectos adversos. En un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado de 210 pacientes el tratamiento con dupilumab logró una reducción de 70.1% en uso de glucocorticoides, 80% de los pacientes redujeron 50% la dosis del glucocorticoide y 48% suspendieron su uso.14-16
El empleo de dupilumab a las 24 semanas en comparación con placebo ha mostrado mejoría significativa en el puntaje ACQ-5, síntomas matutinos, nocturnos y aumento de la calidad de vida medida por AQLQ.4,17
Con la finalidad de homologar criterios para el uso de dupilumab en pacientes con asma grave, la guía de biológicos por la EAACI establece su uso en pacientes mayores de 17 años, eosinofilia periférica > 150 y/o FeNO > 20 ppb (partes por billón), pacientes con uso de esteroide sistémico o dosis altas de corticosteroide inhalado.18
En general es bien tolerado y se han observado pocos efectos secundarios como reacciones locales (16.8%), infecciones de vía aérea superior, cefalea y eosinofilia (4.1%).19 Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en menos de 1% de los pacientes. Dupilumab tiene riesgo de presentar eosinofilia, que puede conducir a condiciones serias como neumonía eosinofílica o vasculitis, aunque han sido reportes aislados, no ha sido significante el incremento en la incidencia de eosinofilia severa.
Los aumentos transitorios en los recuentos de eosinófilos con el tratamiento con dupilumab no afectaron la eficacia y rara vez presentaron consecuencias clínicas.20
Y su empleo no ha sido estudiado en pacientes embarazadas o en lactancia materna.21
En un meta análisis en donde se compara la eficacia de mepolizumab, benralizumab y dupilumab en asma grave eosinófilica , se describe que el dupilumanb disminuye la exacebraciones anuales en un 0.32 comprado con placebo 0.23, mejoria en FEV 1 de 230 ml.22
En el estudio QUEST en donde se enrolaron 1920 pacientes, de los cuales 1039 (55%) ten tenían obstrucción persistente del flujo aéreo, de los cuales presentaron mejoría dupilumab versus placebo mejoró la probabilidad de revertir la obstrucción del flujo aéreo y redujo significativamente las exacerbaciones graves en un 75% en pacientes con obstrucción persistente de la vía áerea. Por lo tanto en pacientes con asma moderada a grave no controlada, el tratamiento con dupilumab facilita la reversión del estado de pacientes con obstrucción persistente de la vía áerea.23
PRESENTACIóN DEL CASO
En este estudio observacional se incluyeron pacientes con diagnóstico de asma grave con inflamación tipo 2 y/o eosinofílica que cumplían con las siguientes características iniciales: tratados con dosis altas de corticosteroides más un segundo controlador, que en el último año han tenido dos o más exacerbaciones clínicamente relevantes y en quienes se documenta ≥ 150 eosinófilos/μL en sangre periférica al momento de la evaluación o ≥ 300 eosinófilos/μL en sangre periférica en los últimos 12 meses, criterios GINA 2019.
La respuesta del asma se evaluó a los 12 meses del inicio del tratamiento con Dupilumab con reducción en el número de exacerbaciones por año, disminución en la dosis de corticoesteroides inhalados, mejoría en los cuestionarios de examen de control de asma (ACT), reducción en la necesidad de broncodilatadores de rescate y en la dosis de los controladores de mantenimiento, mejoría en el FEV1, reducción en esteroides inhalados y exacerbaciones.
Se incluyeron tres pacientes con las características mencionadas, a los cuales se les citó en el servicio de alergia e inmunología clínica para la aplicación supervisada del medicamento, previo consentimiento informado. La vía de administración es subcutánea de dupilumab 300 mg cada 15 días.
A continuación se hace una breve mención de cada uno de los pacientes incluidos.
CASO 1
Paciente femenino de 17 años de edad, dos hermanos con asma. Padecimiento actual: inició a los cuatro años de edad con tos seca, en ocasiones húmeda, de predominio nocturno, más de tres veces por semana así como la presencia de sibilancias, en número de dos en un año, no asociada a cuadro catarral, se manejaba con β2 de acción corta con mejoría de los síntomas respiratorios. A los seis años fue referida al servicio de alergia e inmunología clínica integrando diagnóstico de rinitis alérgica y asma no controlada, se realizaron paraclínicos con inmunoglobulina E (IgE) de 542 UI/mL, eosinófilos en 230 cél., espirometría con reversibilidad de 12% con broncodilatador y pruebas cutáneas positivas a dermatophagoides farinae y dermatophagoides pteronyssinus, se inició tratamiento con budesónida 160/formoterol 4.5, salbutamol en caso necesario, montelukast 5 mg cada 24 horas e inmunoterapia específica para alérgeno dermatophagoides mezcla.
A pesar del tratamiento presentó crisis de asma, se verifica técnica de aplicación, se ajusta esteroide inhalado y betabloqueador de acción prolongada (ICS/LABA) a budesónida 320/formoterol 9, así como un ciclo de prednisona 1 mg/kg/día. Por mala respuesta al tratamiento se inició anticuerpo monoclonal anti-IgE 300 mg subcutáneo cada 30 días con adecuada tolerancia. Estuvo libre de crisis de asma con examen de control de asma (ACT) en 25, permitiendo disminución de budesónida 160/formoterol 4.5 ICS/LABA continuando con inmunoterapia específica dermatophagoides mezcla.
Un año después presenta nueva crisis de asma requiriendo ciclo corto de esteroide sistémico, y se incrementó la dosis de CSI/LABA a 320 μg/formoterol 9.
En este año se mantuvo asintomática con espirometría sin respuesta significativa al broncodilatador, se disminuyó el omalizumab 150 mg cada 30 días y el ICS a dosis baja. Los dos años siguientes presentó una crisis por año, ameritando nuevos ciclos de esteroides y nuevo incremento de ICS/LABA. Estuvo por tres años con buena respuesta a biológico, pero en estos años de aplicación de biológico presentó rash generalizado y angioedema, por lo que se suspendió la aplicación de omalizumab y se realizó reabordaje. Durante la espera de llegada a México de dupilumab presentó tres crisis de asma.
Se repiten paraclínicos con IgE 104.8 UI/mL y eosinófilos 240 cél., las pruebas cutáneas continuaban con sensibilización a dermatophagoides farinae, dermatophagoides pteronyssinus y espirometría con obstrucción leve; se realizó la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) 13 ppb, por este motivo se decidió el inicio de dupilumab, ya que persistía con crisis de asma en número de tres años y había presentado rash con la aplicación de omalizumab. Despue?s del inicio de dupilumab presento? una crisis de asma al disminuir el corticoesteroide inhalado, posteriormente a los 12 meses de la aplicación del biológico, con una espirometri?a normal sin respuesta significativa al broncodilatador, se logro? la disminucio?n de esteroide inhalado 40%. (Tablas 1 y 2).
CASO 2
Paciente femenino de 21 años de edad con antecedente de infecciones recurrentes desde los 10 años, por lo que se realizó amigdalectomía. Fue valorada por primera vez en el servicio de alergia e inmunología a los 15 años de edad con síntomas nasales moderados persistentes con paraclínicos, pruebas cutáneas de alergia con sensibilización a dermatophagoides farinae, dermatophagoides pteronyssinus, IgE 120 UI/mL y eosinófilos 230 cél. Se inició inmunoterapia alérgeno específica sublingual con dermatophagoides mezcla, antihistamínico, esteroide nasal con buena evolución clínica por 12 meses. Después de 12 meses con apego irregular a la inmunoterapia inició con disnea de medianos esfuerzos, por ello se inició esteroide inhalado budesónida 200 μg cada 12 horas, se cambió a inmunoterapia subcutánea con una espirometría con obstrucción leve.
Dentro de su evolución persistió con eventos de tos, catalogada por clínica como asma parcialmente controlada, por esta razón se incrementa la dosis del ICS/LABA y se agrega antileucotrieno (LTRA), nuevo ciclo de esteroide vía oral. Se mantuvo controlada durante un año más y posteriormente con historia de tres nuevas crisis de asma con uso de esteroide sistémico, iniciando protocolo de asma grave con los siguientes estudios IgE 98.2 UI/mL, eosinófilos 980 cél., las pruebas cutáneas continuaban con sensibilización a dermatophagoides farinae, dermatophagoides pteronyssinus, Phleum pratense, quercus robur y se realizó la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) 102 ppb, por lo que se inició dupilumab 300 mg/2 mL cada 15 días de manera subcutánea.
Espirometría a los 12 meses del inicio del biológico sin respuesta significativa al broncodilatador con ACT 25, se baja la dosis de terapia inhalada a budesónida 200 μg cada 12 horas una inhalación, dupilumab 300 mg cada 30 días subcutánea (Tablas 1 y 2).
CASO 3
Paciente femenino de 16 años de edad con antecedente de infecciones de vías aéreas recurrentes, por lo que se realizó amigdalectomía con poca mejoría, ya que presentó una evolución de cinco años con tos más de dos veces por semana, motivo por el que fue referida al servicio de alergia e inmunología clínica a los 11 años de edad con antecedente de cinco años con tos más de dos veces por semana, no cianozante ni disneizante. Se realizaron pruebas cutáneas siendo positivas a dermatophagoides farinae y dermatophagoides pteronyssinus, IgE 1410 UI/mL y eosinófilos 460 céls. No puede realizar la espirometría, y se inició budesónida 160 μg/formoterol 4.5 cada 12 horas, antileucotrieno (LTRA), inmunoterapia alérgeno específica dermatophagoides mezcla.
Dentro de su evolución persistió con eventos de tos catalogados por clínica como asma parcialmente controlada, motivo por el que se incrementa la dosis del ICS/LABA y se agrega tiotropio con ocho crisis de asma en un año. Se inició tratamiento con omalizumab 150 mg cada 30 días de manera subcutánea, pero presentó cefalea intensa, por lo que se decidió premedicación de paracetamol, pero aun así persistió con cefalea, se ajusta dosis de omalizumab 75 mg cada 15 días de manera subcutánea con un control parcial durante dos años de biológico (en México sólo se contaba con omalizumab), motivo por el que se realizó abordaje para realizar cambio de biológico con los siguientes paraclínicos: IgE 572 UI/mL, eós. 560 céls., pruebas cutáneas con sensibilización dermatophagoides farinea y dermatophagoides pteronyssinus, tomografía pulmonar sin alteraciones, FeNO en 140 ppb. Se inició primera aplicación de dupilumab en junio de 2020 con mejoría a los 12 meses de aplicación, libre de exacerbaciones ACT 25, se baja la dosis de terapia inhalada a budesónida 400 μg cada 12 horas una inhalación, dupilumab 300 mg/2 mL cada 15 días vía subcutánea (Tablas 1 y 2).
DISCUSIóN
Se incluyó un total de tres pacientes femeninos, quienes fueron tratadas con dupilumab, a los 12 meses de tratamiento se reevaluaron encontrando una mejoría en promedio de 13 puntos en la prueba de control del asma (ACT), 66.6% de las pacientes lograron un ACT ≥ 20. En el cuestionario del control del asma-5 (ACQ-5) se observó una disminución en la puntuación de 2.3 puntos en promedio. A los 12 meses dupilumab disminuyó el número de exacerbaciones en promedio 90.9% con respecto a la basal y 75% de las pacientes no presentaron ninguna exacerbación durante el año de tratamiento. También hubo una reducción en el porcentaje del uso de esteroides sistémicos con respecto al basal de 100 y 33.3% de las pacientes no utilizaron ciclos de esteroides durante la administración de dupilumab en el año de tratamiento. Se encontró una mejoría FEV1 prebroncodiltador a los 12 meses de tratamiento y 66.7% de las pacientes lograron obtener un FEV1 por arriba de 90% de su predicho de acuerdo con edad y sexo. Ninguna de las pacientes presentó efectos adversos asociados al fármaco.
CONCLUSIóN
En pacientes con asma grave no controlada con fenotipo T2 y/o eosinofílico, este estudio confirma la eficacia y seguridad de dupilumab en vida real disminuyendo exacerbaciones, uso de ciclos de corticoesteroide oral (CEO), mejorando el control, y la función pulmonar en pacientes con asma grave eosinofílica, sin documentarse hasta el momento efectos adversos relacionados con su administración a 12 meses. Además pudimos documentar que las pacientes que migraron a tratamiento dupilumab presentaron disminución en el número de exacerbaciones, reducción en la cantidad de ICS/LABA así como mejoría en la función respiratoria.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
AFILIACIONES
1 Servicio de Alergia, Unidad de Especialidades Médicas, Secretaría de la Defensa Nacional, Naucalpan, Estado de México.
2 Hospital General de Zona (HGZ) No. 58. Instituto Mexicano del Seguro Social, México.
CORRESPONDENCIA
Saraid Cerda-Reyes. E-mail: saraid23@yahoo.com.mxRecibido: 01/03/2023. Aceptado: 14/03/2023.