medigraphic.com
Academia Mexicana de Neurología, A.C.

2015, Número 6

<< Anterior Siguiente >>

Rev Mex Neuroci 2015; 16 (6)


Malformaciones congénitas en ratas expuestas prenatalmente al ácido valproico y su relación con el número de células de Purkinje

Puig-Lagunes ÁA, Velazco-Cercas E, Zamora-Bello II, Beltrán-Parrazal L, Morgado-Valle C, Manzo J, López-Meraz ML

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 42
Paginas: 28-40
Archivo PDF: 1208.84 Kb.


RESUMEN

Introducción: El ácido valproico (AVP) es un fármaco comúnmente empleado para el tratamiento de la epilepsia, las manías agudas y el trastorno bipolar. A partir de su uso como antiepiléptico se identificó que su empleo durante el embarazo puede producir malformaciones congénitas, el síndrome fetal del valproato y aumenta el riesgo de padecer autismo. Existe un modelo experimental en ratas para reproducir estos trastornos aplicando el AVP durante la etapa embrionaria, en el que también se producen cambios en la anatomía cerebelar observados en pacientes con autismo.
Objetivo: Describir algunas malformaciones detectadas en ratas después de la exposición prenatal al AVP y su correlación con alteraciones en el número de células de Purkinje en el vermis cerebelar.
Métodos: El AVP (600mg/kg) se aplicó a las ratas gestantes durante el día embrionario 12; ratas control se administraron con solución salina. Las ratas con malformaciones y sus respectivos controles se eutanizaron al día 40 posnatal, y el número de células Purkinje se determinó en secciones sagitales del vermis teñidas con la tinción de Nissl.
Resultados: Las ratas tratadas prenatalmente con AVP presentaron diferente grado de malformación en la cola e incluso polidactilia en las patas traseras. A nivel histológico se identificó una disminución de las células de Purkinje en los lóbulos VI, VII, VIII y X del vermis. Existió una correlación lineal positiva entre el número de células de Purkinje en el lóbulo VIII-B y la severidad de la malformación observada; no se identificó correlación entre los dos parámetros en ningún otro lóbulo cerebelar analizado.
Conclusión: no existe correlación entre el grado de severidad causado por el AVP en ratas y la disminución en el número de células de Purkinje. Estos hallazgos son de relevancia para el mejor entendimiento del modelo experimental del AVP en la rata.


REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)

  1. Dufour-Rainfray D, Vourc’h P, Tourlet S, Guilloteau D, Chalon S, Andres CR. Fetal exposure to teratogens: Evidence of genes involved in autism. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:1254–1265.

  2. Faiella A, Wernig M, Consalez GG. et al.. A mouse model for valproate teratogenicity: parental effects, homeotic transformations, and altered HOX expression. Hum Mol Genet 2000; 9:227-236.

  3. Lagace DC, O’Brien WT, Gurvich N, Nachtigal MW, Klein PS. Valproic acid: how it works. Or not. Clin Neurosci Res 2004;4: 215–225.

  4. Kini U. Fetal valproate syndrome: a review. Paediatr Perinat Drug Ther 2006;7:123-130.

  5. Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, Glover S, Llovd DJ, Montgomerv Dean JCS. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet 2000; 37:489-497.

  6. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: A systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy 2008; 8:1–13.

  7. Bromley RL, Mawer RL, Clayton-Smith J, Baker GA. Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology 2008; 71:1923-1924.

  8. Clayton-Smith J, Donnai D. Fetal valproate syndrome. J Med Genet 1995; 32:724-727

  9. Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, Lloyd DJ. et al. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder. Dev. Med. Child Neurol 2005; 47:551–555.

  10. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: How much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol 2009; 28:1–10.

  11. Allen G. The cerebellum in autism. Clinical Neuropsychiatry. 2005; 6:321-337.

  12. Allen G and Courchesne E. Differential Effects of Developmental Cerebellar Abnormality on Cognitive and Motor Functions in the Cerebellum: An fMRI Study of Autism. Am J Psychiatry 2003; 160:262– 273.

  13. Courchesne E, Karns C, Davis H, Ziccardi R, Carper R, Tigue Z, Chisum H, et al. Unusual brain growth patterns in early life in patients with autistic disorder: An MRI study. Neurology 2001; 57:245-254.

  14. Hashimoto T, Tayama M, Murakawa K, Yoshimoto T, Miyazaki M, Harada M. et al. Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients. J Autism Dev Disord 1995; 25:1–18.

  15. Courchesne E, Townsend J, Saitoh O et al. The brain in infantile autism: posterior fossa structures are abnormal. Neurology 1994; 44:214– 223.

  16. Courchesne E, Chisum H, Towsend J. Activity-dependent brain changes in development. Implications for psychopathology. Dev Psychopathol 1994b; 6:697-722.

  17. Courchesne E, Towsend J, Chase C. Neurodevelopmental principles guide research on developmental psychopathologies. En: Cicchetti D y Cohen D, eds. A manual of developmental Psychopathology. New York: John Wiley. 1994c: 195-226.

  18. Rout UK, Dhossche DM. A pathogenetic model of autism involving Purkinje cell loss through anti-GAD antibodies. Med Hypotheses 2008; 71:218–221.

  19. Bailey A, Luthert P, Dean A, Harding B, Janota I, Montgomery M, Rutter M, Lantos PA. Clinicopathological study of autism. Brain 1998; 121:889–905.

  20. Lee M, Martin-Ruiz C, Graham A, Court J, Jaros E, Perry R et al. Nicotinic receptor abnormalities in the cerebellar cortex in autism. Brain 2002; 15:1483–1495.

  21. Whitney ER, Kemper TL, Bauman ML, Rosene DL, Blatt GJ. Cerebellar Purkinje Cells are Reduced in a Subpopulation of Autistic Brains: A Stereological Experiment Using Calbindin-D28k. Cerebellum 2008; 7:406–416.

  22. Fatemi SH, Halt AR, Realmuto G, Earle J, Kist DA, Thuras P, Merz A. Purkinje Cell Size Is Reduced in Cerebellum of Patients with Autism. Celular and Molecular Neurobiology 2002; 22:171-175.

  23. Ingram JL, Peckham SM, Tisdale B, Rodier PM. Prenatal exposure of rats to valproic acid reproduces the cerebellar anomalies associated with autism. Neurotoxicol Teratol 2000; 22:319–324.

  24. Schneider T, Przewlocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism. Neuropsychopharmacology 2005; 30:80–9.

  25. Schneider T, Roman A, Basta-Kaim A, Kubera M, Budziszewska B, Schneider K et al. Gender-specific behavioral and immunological alterations in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid. Psychoneuroendocrinology 2008; 33:728–40.

  26. Bambini-Junior V, Rodrigues L, Behr GA, Fonseca Moreira JC, Riesgo R, Gottfried C. Animal model of autism induced by prenatal exposure to valproate: Behavioral changes and liver parameters. Brain Res 2011; 1408:8–16.

  27. Kim KC, Kim P, Go HS, Choi CS, Yang SI, Cheong JH, Shin CY, Ko KH. The critical period of valproate exposure to induce autistic symptoms in Sprague-Dawley rats. Toxicol Lett 2011; 201:137–142.

  28. Roullet FI, Lai JKY, Foster JA. In utero exposure to valproic acid and autism — A current review of clinical and animal studies. Neurotoxicol and Teratol 2013; 36: 47–56.

  29. Saft P, Toledo-Cardenas R, Coria-Avila GA, Perez-Pouchoulen M, Brug B, Hernandez ME et al. Characterization of four types of tail abnormalities in rats treated prenatally with valproic acid. Revista eNeurobiología 2014; 5:1-6.

  30. Ogawa T, Kuwagata M, Hori Y, Shioda S. Valproate-induced developmental neurotoxicity is affected by maternal conditions including shipping stress and environmental change during early pregnancy. Toxicol Lett 2007; 174:18–24.

  31. Rodier PM, Ingram JL, Tisdale B, Croog VJ. Linking etiologies in humans and animal models: studies of autism. Reprod Toxicol 1997; 11:417-22.

  32. Chen G, Yuan PX, Jiang YM, Huang LD, Manji HK. Valproate robustly enhances AP-1 mediated gene expression. Brain Res Mol Brain Res 1999; 64:52–58.

  33. Chen B, Wang JF, Hill BC, Young LT. Lithium and valproate differentially regulate brain regional expression of phosphorylated CREB and c-FOS. Brain Res Mol Brain Res 1999; 70:45–53.

  34. Fuller LC, Cornelius SK, Murphy CW, Wiens DJ. Neural crest cell motility in valproic acid. Reprod Toxicol 2002; 16:825–39.

  35. Kim KC, Kim P, Go HS, Choi CS, Park JH, Kim HJ et al. Male-specific alteration in excitatory postsynaptic development and social interaction in prenatal valproic acid exposure model of autism spectrum disorder. J. Neurochem 2013; 124:832-843.

  36. Lindhout D, Omtzigt JG. Pregnancy and the risk of teratogenicity. Epilepsia 1992;33:41–48.

  37. Courchesne E. Brainstem, cerebellar and limbic neuroanatomical abnormalities in autism. Curr Opin Neurobiol 1995; 7:269–278.

  38. Courchesne E, Redcay E, Kennedy DP. The autistic brain: birth through adulthood. Curr Opin Neurol 2004; 17:489-496.

  39. Skefos J, Cummings C, Enzer K, Holiday J, Weed K. et al. Regional Alterations in Purkinje Cell Density in Patients with Autism. PLoS ONE 2014; 9:1255-1255.

  40. Courchesne E. Infante autism part 2. A new neuro-developmental model. Pediatr Int 1995; 10:141- 154.

  41. Rapin I. Autism in search of a home in the brain. Neurology 1999; 52:902-904.

  42. Courchesne E. New evidence of cerebellar and brainstem hypoplasia in autistic infants, children and adolescents. J Autism Dev Disord 1995; 25:19-22.




2020     |     www.medigraphic.com