2023, Número S1
Terapéutica no insulínica para los pacientes hospitalizados con diabetes tipo 2
Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 54
Paginas: s23-29
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RESUMEN
La hiperglucemia es una condición común, costosa y nociva para los pacientes hospitalizados con diabetes tipo 2, y aunque la terapéutica estándar está basada en la administración de insulina (principalmente mediante un esquema basal-bolo), su implementación en la práctica clínica presenta varias dificultades, tales como la complejidad en los esquemas de aplicación o el riesgo de hipoglucemia. Por lo anterior, en los últimos años se han realizado varios estudios para explorar el uso de terapéutica no insulínica en este grupo de pacientes, en particular con la terapia basada en incretinas (inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4, agonistas de los receptores del péptido similar a glucagón 1). Esta revisión aborda la evidencia actual con respecto de la terapéutica no insulínica para los pacientes con diabetes tipo 2 hospitalizados fuera de una Unidad de Cuidados Intensivos.ABREVIATURAS:
- DPP-4 = dipeptidil-peptidasa-4.
- DT2 = diabetes tipo 2.
- GLP-1 = péptido similar a glucagón-1 (glucagon-like peptide-1).
- HbA1c = hemoglobina glucosilada.
- IISC = infusión de insulina subcutánea.
- SGLT-2i = inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors).
- TFGc = tasa de filtrado glomerular calculada.
- UCI = Unidad de Cuidados Intensivos.
INTRODUCCIóN
La hiperglucemia en el ámbito hospitalario (definida como una concentración sanguínea de glucosa > 140 mg/dl) es un problema de salud común, nocivo y costoso1 y puede encontrarse en pacientes con diagnóstico conocido o desconocido de diabetes, así como de forma transitoria ("hiperglucemia de estrés").2
De acuerdo al National Diabetes Inpatient Audit (NaDIA), en el 2019 se reportó una prevalencia de diabetes en la población hospitalaria de 18.1%.3 Existe evidencia robusta que asocia la hiperglucemia intrahospitalaria con un aumento en la mortalidad y morbilidad, con un mayor riesgo de complicaciones tales como infecciones, sepsis o eventos cardiovasculares, tanto en pacientes de distintos padecimientos como infarto cerebral, síndrome coronario agudo o neumonía, así como en pacientes quirúrgicos.4-8
Por lo anterior, diversas organizaciones profesionales recomiendan dar tratamiento a la hiperglucemia en pacientes hospitalizados fuera de una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), preferentemente con la administración de insulina subcutánea (mediante la aplicación de una dosis de insulina de acción prolongada más dosis preprandiales de insulina de corta acción y dosis adicionales de insulina de acción rápida como corrección, un esquema conocido como "basal-bolo") con una meta de tratamiento de entre 100 a 180 mg/dl de glucosa sanguínea.9-13 Sin embargo, este abordaje se ha limitado por su complejidad y el riesgo de hipoglucemia. Una revisión sistemática Cochrane que analizó 1,048 participantes hospitalizados con diabetes tipo 2 (DT2) de ocho ensayos clínicos aleatorizados, encontró que la administración de insulina en un esquema basal-bolo puede resultar en un mejor control glucémico, pero incrementa el riesgo de episodios de hipoglucemia severa.14
El uso de agentes antidiabéticos no insulínicos en pacientes hospitalizados es limitado debido a que existe poca información respecto a su seguridad y eficacia.15 No obstante, evidencia creciente con el uso de la terapia basada en incretinas (inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 [dipeptidyl peptidase-4, DPP-4] y agonistas de los receptores del péptido similar a glucagón-1 [glucagon-like peptide-1, GLP-1]) han demostrado su utilidad en este grupo de pacientes. Esta revisión recopila la evidencia científica respecto de la terapéutica no insulínica para pacientes con DT2 hospitalizados fuera de la UCI.
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL-
Los inhibidores de la DPP-4 disminuyen la glucosa sanguínea al bloquear la degradación enzimática del GLP-1, lo cual permite la acción de este último para estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa.16 Varios ensayos clínicos y estudios observacionales han demostrado que los inhibidores de la DPP-4 (solos o en combinación con insulina) son seguros y eficaces para el manejo de la DT2 en el ámbito hospitalario.
Sitagliptina fue la primera molécula de este grupo en ser probada en el entorno hospitalario. El estudio Sita-Pilot aleatorizó a 90 pacientes hospitalizados en servicios médicos o quirúrgicos para recibir sitagliptina, sola o combinada con insulina glargina, o un régimen de insulina basal-bolo. Los pacientes incluidos recibían tratamiento ambulatorio solo con dieta, antidiabéticos orales, o dosis bajas de insulina (< 0.4 U/kg/día) y tenían una tasa de filtrado glomerular calculada (TFGc) > 30 ml/min. No se encontró diferencia en el promedio de glucosa sanguínea (p = 0.23), número de registros dentro de la meta terapéutica de 70 a 140 mg/dl (p = 0.53) o número de fallas al tratamiento (p > 0.99). Sin embargo, los pacientes que fueron aleatorizados al grupo de sitagliptina sola con un valor de glucosa > 180 mg/dl presentaron un valor promedio de glucosa mayor en comparación a los otros grupos. Por otro lado, en los grupos que emplearon sitagliptina, fue menor la dosis y el número de aplicaciones de insulina (ambos p < 0.001). No hubo diferencia en el tiempo de estancia hospitalaria (p = 0.78) o en el número de eventos de hipoglucemia entre los grupos (p = 0.86).17
En un siguiente ensayo clínico abierto multicéntrico de 277 pacientes, se evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de sitagliptina más insulina basal en comparación con el régimen de insulina basal-bolo en pacientes hospitalizados con DT2. El promedio diario de la concentración de glucosa sanguínea fue similar en ambos grupos (171.2 ± 48.6 mg/dl para el grupo de sitagliptina-insulina basal, 169.4 ± 48.6 mg/dl para el grupo de insulina basal-bolo, p = 0.79) y no hubo diferencia en la incidencia de hipoglucemia (9 vs 12%, p = 0.45). Sin embargo, en el grupo tratado con sitagliptina-insulina basal, los valores elevados de hemoglobina glucosilada (HbA1c) fueron asociados con falla al tratamiento.18
En un ensayo clínico multicéntrico que incluyó a 280 pacientes quirúrgicos con DT2, se observó que los tratados con linagliptina presentaron un promedio diario de glucosa sanguínea mayor en comparación con quienes recibieron un esquema de insulina basal-bolo (171.2 ± 46.8 mg/dl vs 158.5 ± 41.4 mg/dl, p = 0.03). Sin embargo, con un valor de glucosa < 200 mg/dl al momento de su aleatorización, la eficacia fue similar entre los grupos (p = 0.43). Por su parte, el uso de linagliptina se asoció con una reducción de 86% en el riesgo de hipoglucemia.19
El estudio de Garg y colaboradores, que incluyó 66 pacientes hospitalizados con DT2 (con una HbA1c ≤ 7.5%, con un promedio de glucosa sanguínea a su ingreso < 160 mg/dl), mostró que saxagliptina tiene eficacia similar al uso de esquema basal-bolo para lograr el control glucémico (glucosa diaria promedio < 150 mg/dl en ambos grupos, p = 0.59) y sin diferencia en la incidencia de hipoglucemia.20 Por su parte, el uso de vildagliptina, combinada con una infusión de insulina subcutánea (IISC), llevó a un menor promedio de glucosa y una menor aparición de hipoglucemia en comparación sólo con IISC en un ensayo clínico que enroló a 200 pacientes internados con DT2 con HbA1c ≥ 8.5%.21
En un reciente ensayo clínico de Guardado-Mendoza y asociados,22 que aleatorizó a 73 pacientes hospitalizados con COVID-19 e hiperglucemia entre 140 a 400 mg/dl (con o sin diagnóstico previo de diabetes tipo 2), se encontró que el tratamiento con linagliptina y esquema de insulina basal-bolo mostró una menor glucosa en ayuno y preprandial en comparación con el control (122 ± 7 vs 149 ± 10 mg/dl, p = 0.033; y 137 ± 7 vs 173 ± 12 mg/dl, p = 0.017, respectivamente). Además, se asoció con una reducción en el riesgo relativo de ventilación mecánica asistida de 74%, y sin mayor riesgo de hipoglucemia.
Estudios observacionales han mostrado resultados similares a los ensayos clínicos en la eficacia y seguridad para los inhibidores de la DPP-4 en el ámbito hospitalario.23-26
Con respecto de la seguridad con este grupo de medicamentos, saxagliptina y alogliptina han sido asociados con un incremento en las hospitalizaciones por falla cardiaca, por lo que su uso en pacientes con cardiopatía preexistente debe evitarse.27
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE GLP-1
Mediante su unión a su sitio de acción, los agonistas de los receptores de GLP-1 logran la reducción de la concentración de glucosa al inducir los siguientes efectos: 1) inducción de la secreción de insulina dependiente de glucosa; 2) supresión postprandial de la secreción de glucagón; 3) control del apetito; y 4) reducción del vaciamiento gástrico.28 Además de su eficacia y su bajo riesgo de hipoglucemia, estos medicamentos reducen el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.29,30 Sin embargo, sus principales efectos adversos son los síntomas gastrointestinales (náuseas, vómito, diarrea), que aparecen en 10 a 25% de los pacientes ambulatorios.31 Las formulaciones exenatida, liraglutida y dulaglutida han sido evaluadas mediante ensayos clínicos en pacientes hospitalizados médicos no críticos o quirúrgicos no cardiovasculares.
En un ensayo clínico controlado abierto multicéntrico se asignó a 150 pacientes con DT2 sometidos a cirugía no cardiaca para tratamiento con liraglutida (iniciada la noche previa a la cirugía), o un régimen de bolos de insulina (con 50% de la dosis de insulina basal que empleaban en casa) o una infusión de insulina-glucosa-potasio. Los pacientes del grupo de liraglutida lograron una glucosa sanguínea menor una hora después de la cirugía (p = 0.006). No hubo diferencias en la incidencia de hipoglucemia, pero 14% de los pacientes tratados con liraglutida presentaron náuseas en el preoperatorio (p = 0.007).32
Otro ensayo clínico también probó la eficacia de liraglutida en el periodo perioperatorio. Un total de 90 pacientes con DT2 sometidos a cirugía no cardiaca fueron asignados a recibir liraglutida o terapia con insulina subcutánea. En ambos grupos se administró insulina de corta acción siguiendo un esquema de corrección. Los pacientes asignados al grupo de liraglutida mostraron menor glucosa sanguínea postprandial el día de la cirugía y el día previo a la misma (p < 0.001 y p = 0.004, respectivamente). Además, un menor número de pacientes del grupo de liraglutida requirieron de aplicaciones adicionales de insulina de corta acción y la dosis de insulina empleada fue menor. No hubo episodios de hipoglucemia entre los tratados con liraglutida, pero la presencia de náuseas se observó en 6.1%.33
En un ensayo clínico aleatorizado, Fayfman y colegas evaluaron la seguridad y eficacia de administrar exenatida 5 µg dos veces al día, sola o combinada con insulina basal, o un régimen estándar de insulina basal-bolo en 150 pacientes hospitalizados en servicios médicos o quirúrgicos de cuatro hospitales en los Estados Unidos. El objetivo primario fue la diferencia en el promedio diario de glucosa sanguínea entre los grupos. Los pacientes tratados con exenatida más insulina basal mostraron un control glucémico similar a los tratados con el régimen basal-bolo y una menor glucosa promedio en comparación a los que recibieron solo exenatida. Además, en el grupo de exenatida-insulina basal, casi 80% de los registros de glucosa se encontraban en un rango entre 70-180 mg/dl (p = 0.023). La incidencia de efectos adversos gastrointestinales fue baja y sin diferencia entre los grupos.34
El uso de agonistas de los receptores de GLP-1 de larga acción fue explorado por Fushimi y su grupo, quienes enrolaron a 58 pacientes hospitalizados con DT2 a recibir un esquema de insulina basal-plus, solo o en combinación con dulaglutida. El objetivo primario fue el porcentaje de mediciones de glucosa encontradas dentro de un rango entre 100-180 mg/dl. Dicho objetivo primario fue mayor en el brazo de insulina-dulaglutida. Además, el promedio diario de glucosa después del primer día de tratamiento y la variabilidad glucémica fueron menores en los tratados con insulina-dulaglutida. No hubo diferencia en los eventos de hipoglucemia o aparición de síntomas gastrointestinales entre los grupos.35
METFORMINA
La metformina es el antidiabético más prescrito para el manejo de la DT2 en el mundo.36 Su uso común también se refleja en el ámbito hospitalario, donde su prescripción se ha reportado hasta en 58%.37 Algunos expertos han sugerido que el tratamiento con metformina puede mantenerse en aquellos pacientes que se encuentran hospitalizados por una condición estable y cursan con hiperglucemia leve a moderada.38,39 Reitz y su equipo reportaron que entre 10,088 pacientes con diabetes sometidos a una cirugía mayor, el uso de metformina perioperatoria fue asociada con menor mortalidad a 30 y 90 días y menor frecuencia de readmisión hospitalaria, que aquellos que no recibieron terapia con metformina.40 Sin embargo, este fármaco puede asociarse con el desarrollo de acidosis láctica en pacientes de alto riesgo (enfermedad hepática o renal, sepsis, estado de choque).41 Además, la presencia de al menos una contraindicación absoluta para su uso hospitalario puede estar presente hasta en 27% de los pacientes.42 Por otro lado, en cuanto al uso de metformina en pacientes sometidos a estudios de imagen con administración de medio de contraste iodado, la FDA (Food and Drug Administration) aconseja suspender dicho medicamento antes de realizar el estudio y reiniciar después de 48 horas en aquellos pacientes con tasa de filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m2.43
SULFONILUREAS
Las sulfonilureas se prescriben hasta en uno de cada cuatro pacientes internados.44 Sin embargo, 19% de los sujetos que reciben dichos fármacos experimentan al menos un episodio de hipoglucemia, y el riesgo de tales episodios es mayor por las noches, siendo más susceptibles los pacientes ancianos, con tratamiento concurrente con insulina o con falla renal.45,46 A pesar de esto, su uso ha sido recomendado por los lineamientos británicos para el manejo intrahospitalario de la hiperglucemia en aquellos individuos que toman esteroides una vez al día, incluso, en conjunto con la administración matutina de insulina humana de larga acción.47
TIAZOLIDINEDIONAS
Las tiazolidinedionas son los antidiabéticos menos empleados en el ámbito hospitalario (entre 7-11%).37,44 Su inicio de acción tardío, así como su asociación con retención de líquidos y falla cardiaca (particularmente cuando se combinan con insulina) los hace poco recomendables.48
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-
Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i) se han constituido como parte del tratamiento de primera línea para pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, con enfermedad renal o insuficiencia cardiaca debido a los beneficios demostrados en estos grupos de pacientes.49 La extensión de estos beneficios hacia pacientes hospitalizados se encuentra en activo estudio. El ensayo EMPA-RESPONSE-AHF probó el uso de empagliflozina en 80 pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada (un tercio de los cuales tenía DT2). Empagliflozina redujo el objetivo combinado de deterioro de la falla cardiaca, rehospitalización por falla cardiaca o muerte a 60 días comparado con placebo, sin efectos adversos en la presión arterial o la función renal.50 El estudio EMMY, que aleatorizó a 476 pacientes con infarto agudo de miocardio para recibir empagliflozina 10 mg/día vs placebo, mostró una reducción significativa de los valores de péptido natriurético con el uso temprano de este medicamento (dentro de las 72 horas después del evento).51 Por otro lado, para el manejo de la hiperglucemia, dapagliflozina no mostró beneficio en el control glucémico inducido por esteroides en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y exacerbación aguda.52
La principal limitante para el uso intrahospitalario de SGLT-2i es la aparición de cetoacidosis diabética euglucémica, ya que diversos factores precipitantes, tales como sepsis o falla renal aguda, pueden ocurrir en el entorno hospitalario.53 Debido a esto, la FDA ha recomendado discontinuar canagliflozin, dapagliflozin y empagliflozin al menos tres días en pacientes que serán sometidos a un procedimiento quirúrgico programado (cuatro días si se trata de ertugliflozina).54
CONCLUSIONES
El control óptimo de los niveles de glucosa en los pacientes hospitalizados con diabetes es necesario para evitar eventos adversos. El uso de insulina mediante un esquema basal-bolo ha sido el estándar de tratamiento; sin embargo, su implementación en la práctica se ha limitado por su complejidad y el riesgo de hipoglucemia. Basados en la evidencia disponible, el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 y agonistas de los receptores de GLP-1, solos o en combinación con insulina basal, han demostrado eficacia para el control de hiperglucemia leve a moderada, así como un bajo riesgo de hipoglucemia. Por otro lado, el uso de otros antidiabéticos debe ser con sumo cuidado y sólo bajo condiciones particulares (Figura 1).
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
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AFILIACIONES
1 Departamento de Medicina Interna, Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital General "Dr. Gaudencio González Garza" del Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social. Sección de Estudios de Postgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional. Ciudad de México, México. ORCID: 0000-0003-1842-2554
CORRESPONDENCIA
Abraham Edgar Gracia-Ramos. E-mail: dr.gracia.dmm@gmail.comRecibido: 02/04/2023. Aceptado: 02/12/2023.