2023, Número 3
Efectos de la exposición a factores sensibilizantes y grado de sensibilización pretrasplante en el pronóstico del injerto renal
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 11
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RESUMEN
Introducción: el trasplante renal se ve afectado por diversos eventos a largo plazo, y una de las principales causas de pérdida del injerto es el rechazo mediado por anticuerpos (RAMA). Estos eventos de rechazo se presentarán con mayor frecuencia mientras mayor sea el riesgo inmunológico pretrasplante, que depende en gran parte de la presencia de anticuerpos anti-HLA (Ac HLA) dirigidos al donante debido a la exposición previa a factores sensibilizantes. Objetivos: comparar los desenlaces inmunológicos y la supervivencia del injerto acorde a la exposición a factores sensibilizantes y a la presencia de Ac HLA pretrasplante de los pacientes trasplantados en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Material y métodos: estudio retrospectivo de la población trasplantada entre 2014 y 2015. Se formaron cuatro grupos basados en la exposición a factores sensibilizantes y a la presencia de Ac HLA pretrasplante. Los desenlaces relevantes para comparar entre los cuatro grupos fueron: generación de anticuerpos donante-específico (ADE) postrasplante, rechazos agudos, pérdida del injerto y muerte del paciente. Resultados: ciento treinta y cinco pacientes trasplantados; de los pacientes con Ac HLA pretrasplante, 50% tuvo persistencia de estos; y en los pacientes sin anticuerpos pretrasplante, 33% generó Ac HLA de novo. La presentación de eventos de rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMA) entre los diferentes subgrupos muestra más frecuencia entre los grupos con Ac HLA pretrasplante, de 37 y 36% con y sin exposición a factores sensibilizantes, respectivamente, e inclusive en el grupo con exposición a factores sensibilizantes y sin Ac HLA de 24%. Los grupos con Ac HLA pretrasplante, independiente de la exposición a factores sensibilizantes, muestran tendencia a menor supervivencia del injerto, aunque no alcanza significancia estadística (p = 0.067). Conclusiones: se muestra el impacto negativo de la presencia de Ac HLA pretrasplante independiente de la exposición a factores sensibilizantes. Por lo tanto, es esencial llevar a cabo estudios de compatibilidad y medición de anticuerpos anti-HLA antes del trasplante para una adecuada estratificación del riesgo inmunológico.INTRODUCCIóN
El éxito del trasplante renal se ve afectado por diversos eventos a largo plazo, y una de las principales causas de pérdida del injerto es el rechazo mediado por anticuerpos (RAMA). Estos eventos de rechazo se presentarán con mayor frecuencia mientras mayor sea el riesgo inmunológico pretrasplante, que depende en gran parte de la presencia de anticuerpos anti-HLA (Ac HLA) dirigidos al donante debido a la exposición previa a factores sensibilizantes.
Sin embargo, la presencia de Ac HLA no dirigidos al donante aún sin antecedente de exposición previa, pueden denotar una mayor capacidad de respuesta inmune (mayor riesgo) y, por otro lado, la ausencia de anticuerpos, incluso a pesar de exposición a factores sensibilizantes, pudiera denotar un menor riesgo. Por lo anterior, el estudio y un mejor entendimiento de los grupos de riesgo, nos ayudaría a una mejor comprensión y nos daría las directrices del manejo de la inmunosupresión a largo plazo.
La sensibilización al antígeno leucocitario humano (HLA) es una barrera en el trasplante renal, la sensibilización se da cuando el receptor se expone a antígenos de HLA extraños, como tener antecedente de embarazos, transfusiones sanguíneas y trasplantes de órganos sólidos. La sensibilización otorga más riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos y celular, lo que impacta negativamente en la supervivencia del injerto.1
Los mecanismos subyacentes a los diversos factores sensibilizantes difieren en su presentación de antígenos, duración de la exposición al antígeno, o el uso de agentes inmunosupresores en caso de trasplantes previos; ante el incremento de trasplantes en receptores sensibilizados, se busca determinar los efectos según la exposición a factores sensibilizantes y la presencia de Ac HLA previa al trasplante.2,3
La cinética de los anticuerpos Ac HLA desde el pretrasplante y posterior al trasplante es dinámica y aún no predecible, por lo que aún no hay tiempos específicos postrasplante para su determinación que sea puntualmente útil, su presencia pre y postrasplante ha demostrado aumento de los niveles de PRA (panel reactivo de anticuerpos) y más riesgo para rechazo mediado por anticuerpos.3
El objetivo del presente trabajo fue comparar los desenlaces inmunológicos y la supervivencia del injerto acorde a la exposición a factores sensibilizantes y a la presencia de Ac HLA pretrasplante de los pacientes trasplantados en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
MATERIAL Y MéTODOS
Estudio retrospectivo de la población trasplantada entre 2014 y 2015. Se formaron cuatro grupos basados en la exposición a factores sensibilizantes y a la presencia de Ac HLA pretrasplante (Figura 1). Los desenlaces relevantes para comparar entre los cuatro grupos fueron: generación de anticuerpos donante-específico (ADE) postrasplante, rechazos agudos, pérdida del injerto y muerte del paciente.
Se utilizó estadística descriptiva. Las variables categóricas se expresaron en frecuencias y porcentajes, las variables numéricas continuas se evaluaron para ver su distribución con la prueba Kolmogórov-Smirnov; aquellas con distribución normal se presentaron como medias y desviación estándar, mientras que aquellas con distribución anormal se presentaron como medianas y cuartil 25-75. Para la comparación de las variables categóricas se utilizó la prueba de χ2. Para la comparación de los cuatro grupos en variables continuas de distribución normal, se utilizó ANOVA de una vía, y para aquellas con distribución anormal prueba de Kruskal-Wallis. En el análisis de desenlaces dicotómicos a través del tiempo, se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier comparando las curvas con el método de Log-Rank. Se consideró significativo una p < 0.05.
RESULTADOS
Del total de la población trasplantada en 2014 y 2015, que fueron 135 pacientes, ninguno fue excluido; posteriormente, se analizó la base de datos del laboratorio de trasplante para obtener la exposición a factores sensibilizantes y el estatus de Ac HLA pretrasplante. Se formaron cuatro subgrupos: siete pacientes sin exposición a factores sensibilizantes y sin Ac HLA; 25 pacientes sin exposición a factores sensibilizantes y con Ac HLA; 17 pacientes con exposición a factores sensibilizantes y sin Ac HLA; y por último, 86 pacientes expuestos a factores sensibilizantes y con Ac HLA (Figura 1).
De los cuatro subgrupos, según la exposición a factores sensibilizantes y el estatus de Ac HLA, el promedio de edad fue de 36 ± 13.6, no existieron diferencias entre los grupos, 51% del sexo femenino y en mayor porcentaje en el grupo de exposición; 49% fue trasplante fallecido, 51% trasplante vivo (relacionado 35%), la presencia de mismatch entre los diferentes subgrupos tuvo como promedio 5.7 ± 5.4 y 90.3% presentaron función inmediata del injerto, 60% fue inducido con timoglobulina por el riesgo inmunológico, y 74% tuvo la terapia estándar de mantenimiento (Tabla 1).
Respecto a la cinética de Ac HLA postrasplante, de los pacientes con Ac HLA pretrasplante, 50% mostró persistencia de éstos; y en los subgrupos sin Ac HLA, al primer año, 33% ya había generado Ac HLA de novo. En el subgrupo de pacientes expuestos a factores sensibilizantes, pero sin Ac HLA pretrasplante, 53% generó Ac HLA de novo; mientras que del grupo no expuesto a factores sensibilizantes pero que presentan Ac HLA pretrasplante, 52% persistió con los mismos anticuerpos (Tabla 2).
Al analizar el desarrollo de eventos de RAMA entre los diferentes subgrupos, encontramos mayor frecuencia de eventos en 37 y 36% de los pacientes en los grupos con Ac HLA pretrasplante con y sin exposición a factores sensibilizantes, respectivamente. En el grupo con exposición a factores sensibilizantes y sin Ac HLA fue de 24%. El rechazo mediado por células T presentes se observó en los cuatro subgrupos, pero con un porcentaje bajo (Tabla 3).
Analizando el impacto de los ADE pretrasplante, en los grupos con presencia de ADE pretrasplante con y sin exposición a factores sensibilizantes, tuvieron eventos de rechazos 31 y 28%, respectivamente; en contraste con 46 y 30% de los subgrupos sin ADE pretrasplante con y sin exposición a factores sensibilizantes, respectivamente (Tabla 4).
La generación de ADE de novo postrasplante se asoció con el desarrollo de RAMA en 47% de los pacientes expuestos a factores sensibilizantes y en 46% de los pacientes sin exposición (Tabla 5).
Los grupos con Ac HLA pretrasplante desarrollan más rápidamente eventos de rechazo independientemente de la exposición a factores sensibilizantes (Figura 2). Al igual que más rápidamente generan ADE de novo postrasplante (Figura 3). La supervivencia del injerto muestra una tendencia a ser menor en los grupos con Ac HLA pretrasplante, independiente de la exposición a factores sensibilizantes, aunque no alcanza significancia estadística (p = 0.067) (Figura 4).
La TFGe (mL/min/1.73 m2) muestra una tendencia a ser mejor en los grupos con ausencia de Ac HLA pretrasplante y sin exposición a factores sensibilizantes de 66.5 ± 20.0, comparado con 57.6 ± 33.8 en el grupo con exposición a factores sensibilizantes, así como de 57.3 ± 28.0 y 63.7 ± 28.8 en los grupos con Ac HLA pretrasplante con y sin exposición, respectivamente (Figura 5).
DISCUSIóN
Podemos señalar que 37 y 36% con estatus de Ac HLA pretrasplante con y sin exposición a factores sensibilizantes, respectivamente, desarrollaron RAMA a lo largo de cinco y seis años postrasplante; además, mostraron afectación en la supervivencia del injerto; si bien, al momento de compararlos entre grupos, no existió significancia estadística (p = 0.067) se evidencia una tendencia a menor supervivencia en estos grupos.
La presencia de rechazos es semejante en ambos grupos con Ac HLA, pese a que el grupo sin exposición a factores sensibilizantes con Ac HLA pretrasplante debiera ser menor por representar a los que antes se llamaban "Ac HLA naturales o inocuos";1 lo que nuestro trabajo muestra y descarta es la inocuidad de los mismos, probablemente este grupo represente a esos pacientes no retados a aloantígenos, pero con una respuesta inmune más activa, eso claramente se refleja en la persistencia de estos Ac HLA desde el primer año hasta el último control (52 a 64%).
En cuanto al grupo con exposición a factores sensibilizantes y sin Ac HLA pretrasplante, 24% presentó RAMA a lo largo del postrasplante, con una mejor supervivencia en comparación con los grupos con Ac HLA pretrasplante. De este grupo, llama la atención que 53% generó Ac HLA postrasplante al primer año y 43% en los siguientes años, podría entrar en el grupo señalado por Terasaki de 20% con Ac HLA e injerto funcionante; estos Ac HLA no generan efecto deletéreo inmediato al injerto,4 si bien la presentación de RAMA es menor en comparación con los grupos con Ac HLA, la generación al primer año de 53% de Ac HLA nos muestra la memoria inmunológica de la exposición a factores sensibilizantes, pero que tal vez ésta podría tener una respuesta mucho más robusta al momento de generar eventos inmunológicos (rechazos), por lo que este tipo de herramientas como el control de Ac HLA son de gran utilidad.5
Los dos grupos extremos que tenemos son, en primer lugar, aquellos expuestos a factores sensibilizantes y con Ac HLA, evidentemente con mayor porcentaje de presentación de RAMA de 72% al total de rechazo y con peor supervivencia tras el primer episodio de RAMA y en supervivencia general. Esto nos sugiere nuevamente que debemos tener un mayor control y estrecho seguimiento de estos pacientes. El otro grupo sin exposición a factores sensibilizantes y sin Ac HLA pretrasplante tienen mejor supervivencia y mayor tiempo libre de rechazo, pero se observó que 14% podría presentar RAMA, un porcentaje no despreciable, sobre todo por la reducida población de este grupo.
Dentro de la población estudiada se resalta nuevamente la gran proporción de pacientes expuestos a factores sensibilizantes (76%), estos probablemente se deban a las transfusiones sanguíneas de los pacientes con enfermedad renal crónica terminal (ERCT). Cuarenta y nueve por ciento fue trasplante de donante fallecido, por lo que se cuenta con una población de estudio con riesgo inmunológico adicional, lo que aunado a un promedio de mismatch de 5.7 ± 5.4 afectará de manera negativa el pronóstico del injerto, así como incrementará el riesgo de generar ADE durante su seguimiento.6 Sesenta por ciento recibió timoglobulina de inducción y 74% tuvo la terapia estándar de mantenimiento, semejante a la población latina de otro estudio,2 donde también se señala el valor de los Ac HLA pre y postrasplante asociados a lesiones inflamatorias en las biopsias y el aumento del desarrollo de fibrosis intersticial y atrofia tubular (FIAT).7
La cinética de los Ac HLA es dinámica y aún difícil de predecir,8 nosotros pudimos corroborar dicha fluctuación de los Ac HLA e incluyendo los ADE durante los años de seguimiento; se ha evidenciado que los grupos con Ac HLA pretrasplante persisten con Ac HLA postrasplante en los siguientes años con porcentajes significativos (53% con y sin exposición a factores sensibilizantes), y con generación de ADE de novo de 48% para el grupo expuesto a factores sensibilizantes y 44% de los no expuestos. Si bien la utilidad de los Ac HLA pre y postrasplante independiente de ADE es cuestionada,9 nosotros pudimos corroborar su impacto en los desenlaces de eventos inmunológicos (rechazos) presentes en 37 y 36% de los pacientes con y sin exposición a factores sensibilizantes, respectivamente, lo que nos descartaría la inocuidad de estos Ac HLA. Aunque su determinación pretrasplante sería controversial, nos ayudaría a estratificar un riesgo inmunológico agregado pese a no tener antecedentes de exposición.
La presencia de ADE pretrasplante nos muestra que 31 y 28% con y sin exposición a factores sensibilizantes, respectivamente, podrían desarrollar rechazo; en contraste con 46 y 30% de los subgrupos sin ADE pretrasplante con y sin exposición a factores sensibilizantes, los cuales podrían desarrollar RAMA.10 Por lo tanto, se podría cuestionar la importancia de los ADE pretrasplante, así como lo muestra un estudio retrospectivo en el que no se encontró asociación entre los ADE detectado pretrasplante por SA por Luminex con menor supervivencia del injerto renal.9 Sin embargo, debemos tener en cuenta las limitaciones de la tipificación de baja resolución y la mayor inmunosupresión otorgada a los que tienen ADE pretrasplante.11
La generación de ADE de novo postrasplante se asoció con 47% de RAMA en los pacientes expuestos a factores sensibilizantes y 46% de los pacientes sin exposición, mucho más altos que en los pacientes con ADE pretrasplante. Dentro de la cinética de ADE postrasplante nos muestra una clara elevación a partir del tercer año, estos ADE son responsables de más de 50% de los RAMA de los grupos expuestos a factores sensibilizantes, y 48% en los grupos expuestos, lo que nos mostraría claramente la importancia de los ADE postrasplante y el impacto negativo sobre el injerto renal, además de recalcarnos la utilidad de su monitorización pre y postrasplante.3
Dentro de las fortalezas del estudio contamos con una población trasplantada representativa, tanto por el riesgo inmunológico como también por las características clínicas, contar con laboratorio y los estudios de inmunología pre y postrasplante, además del tiempo de seguimiento ideal para ver el desarrollo de eventos inmunológicos. Dentro de las debilidades debemos señalar que no todos los pacientes cuentan con los controles anuales de Ac HLA postrasplante, ni una valoración precisa de la cinética de la Ac HLA.
CONCLUSIONES
Con este estudio demostramos que la presencia de anticuerpos anti-HLA pretrasplante muestran una tendencia a incrementar el riesgo de desarrollar ADE de novo, eventos inmunológicos y reduce la supervivencia del injerto, sin importar la exposición a factores sensibilizantes, es decir, aun en aquellos con Ac HLA sin exposición previa a factores sensibilizantes, que hasta ahora eran anticuerpos considerados "naturales" e inocuos. Con lo anterior, queda claro la necesidad de medición de anticuerpos anti-HLA pretrasplante para establecer el riesgo inmunológico y guiar la intensidad de la inmunosupresión de mantenimiento.
AGRADECIMIENTOS
En las últimas décadas han ocurrido avances significativos en cuanto al conocimiento del trasplante y así mismo del trasplante renal. La supervivencia del injerto renal a largo plazo demanda mucho mayor conocimiento de la inmunobiología del trasplante renal, de modo que nos gustaría brindar este conocimiento de nuestra experiencia como centro de trasplante. Por ello agradecemos al Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, sobre todo al Laboratorio de Trasplante y al equipo de Nefrotrasplante.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Susal C, Ovens J, Mahmoud K, Dohler B, Scherer S, Ruhenstroth A et al. No association of kidney graft loss with human leukocyte antigen antibodies detected exclusively by sensitive Luminex single-antigen testing: a collaborative transplant study report. Transplantation. 2011; 91 (8): 883-887. doi: 10.1097/TP.0b013e3182100f77.
AFILIACIONES
1 Nefrología, Hospital de Clínicas de La Paz. Bolivia.
2 Departamento de Trasplante del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. México.
CORRESPONDENCIA
Luis Morales-Buenrostro. E-mail: luis_buenrostro@yahoo.comRecibido: 15-Jul-2022. Aceptado: 18-Abr-2023