2023, Número 3
Remimazolam: ¿el agente ideal para sedación, inducción y mantenimiento de la anestesia?
Texto completo
Cómo citar este artículo
10.35366/111077
Artículos similares
Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 23
Paginas: 204-207
Archivo PDF: 247.00 Kb.
RESUMEN
El remimazolam es una nueva benzodiacepina que combina las propiedades farmacológicas de dos agentes utilizados en la anestesia: el efecto hipnótico del midazolam y el metabolismo del remifentanilo. El remimazolam se hidroliza por esterasas tisulares inespecíficas a metabolitos inactivos, permitiendo una alta depuración y recuperación rápida. Por sus propiedades farmacológicas, se ha propuesto su uso como un agente de acción ultracorta en procedimientos de sedación fuera de quirófano, inducción, mantenimiento de la anestesia y de sedación en la unidad de terapia intensiva. El perfil de seguridad del remimazolam es amplio, ya que sus efectos hemodinámicos y cardiorrespiratorios son menos marcados que otros fármacos empleados en dichos procedimientos. Como otras benzodiacepinas, los efectos del remimazolam pueden ser revertidos con flumazenil. Hasta el momento, el remimazolam ha demostrado ser un agente hipnótico eficaz; sin embargo, se requiere mayor investigación para establecer su utilidad clínica.ABREVIATURAS:
- ASA = American Society of Anesthesiologists.
- BIS = índice biespectral.
- CES1 = carboxil esterasa 1.
- EEG = electroencefalograma.
- GABA A = receptor ácido γ-aminobutírico A.
- MOAA/S = escala modificada de valoración del observador de alerta-sedación.
- TCI = infusión controlada por objetivo.
- UTI = unidad de terapia intensiva.
INTRODUCCIóN
En los últimos 30 años no había aparecido en el mercado un agente hipnótico de acción rápida, vida ultracorta, con pocos efectos cardiorrespiratorios, hidrosoluble y con la posibilidad de tener un agente de reversión. El remimazolam mediante esterasas tisulares inespecíficas se inactiva rápidamente a metabolitos sin efectos farmacológicos. Por los estudios clínicos realizados, el remimazolam ha sido aprobado ya en los Estados Unidos, Japón, Corea, China y la Unión Europea(1). La finalidad de este artículo de revisión es describir el perfil farmacológico y su utilidad clínica.
PROPIEDADES FARMACOLóGICAS
El remimazolam es una nueva benzodiacepina para uso intravenoso, desarrollada como un agente de acción ultracorta para procedimientos que requieren de sedación, así como para la inducción y mantenimiento de la anestesia. También recomendado para sedación en la unidad de terapia intensiva. El remimazolam es un medicamento basado en un enlace éster que es rápidamente hidrolizado en el cuerpo a metabolitos inactivos(2,3) (Figura 1). Tiene una alta afinidad por el receptor ácido γ-aminobutírico A (GABA A)(4,5).
Debido a su alta depuración, volumen de distribución en estado estable pequeño y corta vida de eliminación, produce una sedación profunda con una recuperación rápida(2,3,6). Su modelo farmacocinético consistiría en tres compartimentos V1, V2 y V3 con una depuración a un metabolito inactivo (CNS7053)(2) (Figura 2). Por lo anterior, y gracias a su rápida hidrólisis se refleja en una vida media sensible al contexto corta y estable(7). Comparado con el midazolam, éste tiene una vida media sensible al contexto mucho mayor (122 min versus 12 min después de una infusión de ocho horas)(5,7,8). Sus efectos hemodinámicos son menos marcados que los del propofol para alcanzar el mismo grado de sedación, la frecuencia cardíaca en promedio aumenta 20 latidos y la presión sistólica disminuye 10 mmHg(1,8). En general los pacientes durante los estadíos de sedación profunda mantienen la respiración espontánea y la disminución en la saturación de oxígeno es manejada fácilmente con oxígeno suplementario a través de puntas nasales y levantamiento del mentón(2). Su infusión no causa prolongación del QTc mayor de 10 ms y sin tener esto significado clínico en la repolarización cardíaca(2,9). El alcohol es un potente inhibidor de la carboxil esterasa 1 (CES1), e incrementa las concentraciones del remimazolam de 1.2 a 2.1 veces de forma dosis dependiente(1,10,11).
En estudios farmacodinámicos se utiliza monitoreo de electroencefalografía continua, incluyendo electrodos activos en f3 f4 c3 c4, y se usa el índice de Narcotrend; la infusión de remimazolam se caracterizó por un incremento inicial en la frecuencia beta y un incremento tardío en la frecuencia delta. La probabilidad de predicción fue de 0.79 contra la escala de alerta y sedación con la frecuencia beta. El índice de Narcotrend mostró una probabilidad de predicción contra el mismo modelo de 0.74(3). Por lo que se estima necesario mayor investigación de los efectos para producir índices hipnóticos basados en electroencefalograma (EEG) más apropiados(2). Se incluyó un pequeño número de pacientes sedados con benzodiacepinas para el desarrollo original del índice biespectral (BIS); sin embargo, hasta el día de hoy su valor para estimar el grado de hipnosis en pacientes que reciban remimazolam no está definido(12).
Actualmente existe poca evidencia para utilizar los modelos farmacinéticos y farmadinámicos para su administración en infusión controlada por objetivo (TCI)(13).
Las propiedades farmacocinéticas no son significativamente diferentes entre pacientes de la tercera edad y los jóvenes. Tampoco difieren entre pacientes con función renal normal y aquéllos con insuficiencia renal en estadío terminal. En cuanto a la función hepática, los pacientes con una clasificación Child Pugh I y II no muestran diferencias, pero deberán disminuirse las dosis y tasas de infusión en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh III). No hay suficiente evidencia en población pediátrica y embarazadas(13).
APLICACIONES CLíNICAS
Hasta el momento de esta revisión existen 11 estudios enfocados en seguridad, farmacocinética y farmacodinamia en seres humanos. La posibilidad de reversión por flumazenil es validada por dos estudios, los efectos en el encefalograma por dos y el potencial de abuso por uno(1,3).
Las dosis reportadas en la literatura para procedimientos de panendoscopía, colonoscopía, broncoscopía e histeroscopía oscilan en general entre un bolo de 5 y 8 mg inicialmente y dosis subsecuentes de 2.5 mg combinados con dosis bajas de fentanilo (1 μg/kg) logrando mejores resultados en cuanto a la efectividad contra midazolam y propofol y menores efectos colaterales(1).
Cuatro son los ensayos clínicos que sobresalen por la inducción y mantenimiento de la anestesia, incluyendo la cirugía cardíaca, el comparador usual de estas series es el propofol y el sevoflurano(14). La mayoría de ellas utilizan como agente analgésico el remifentanilo y como relajante el rocuronio. La dosis de inducción es variable y las dosis de mantenimiento oscilan entre 1-2 mg/kg/h. Y son múltiples los reportes de casos para todo tipo de cirugías incluyendo: craneotomía, columna, colangiografía, endoscopía, oncológica, tiroides, y hernioplastías. Las dosis de inducción y mantenimiento son similares a las de los ensayos clínicos. La EC50 para una puntuación de cero en la escala modificada de valoración del observador de alerta-sedación (MOAA/S) oscila entre 337-1,579 nanogramos por mL. La dosificación sin corrección para el peso corporal se recomienda en los procedimientos de sedación. En concordancia, las pequeñas diferencias clínicas observadas en género, peso, talla y escala de la American Society of Anesthesiologists (ASA) indican que ajustes a las dosis no son necesarias en la mayoría de los pacientes(1,3,5).
Se ha documentado la precipitación del remimazolam con la solución de Ringer lactato, siendo evidente a los dos minutos aproximadamente de haber iniciado la infusión(15).
SEDACIóN EN UTI
En la actualidad sólo existe un ensayo clínico fase 2 con 49 pacientes sedados por más de 24 horas en la unidad de terapia intensiva (UTI), existen al menos tres ensayos clínicos en pacientes de UTI en desarrollo. En general la dosis recomendada es de 0.25 mg/kg/h con una infusión de remifentanilo para cubrir el aspecto analgésico(16).
En el artículo de Yang que compara el remimazolam contra la dexmedetomidina, no hubo diferencias significativas en la resolución del delirio. Los pacientes sedados con remimazolam tuvieron mayor grado de hipnosis, pero menos hipotensión. El remimazolam logró el grado de sedación objetivo en forma más rápida que la dexmedetomidina(17).
EFECTOS ADVERSOS
Comparado con el propofol, el remimazolam tiene menor incidencia de hipotensión, depresión respiratoria y dolor en el sitio de administración(18), esta ventaja se mantiene en poblaciones de alto riesgo (ASA III).
Como todas las benzodiacepinas, induce tolerancia y dependencia, requiriendo mayores dosis en los pacientes con uso prolongado(11,19). En cuanto al uso recreacional, tiene el mismo potencial de abuso que el midazolam. Su uso para facilitar el acoso sexual tiene un potencial bajo por su escasa disponibilidad por vía oral 1-2%(20). La biodisponibilidad por vía nasal es de 50%; sin embargo, causa dolor en su aplicación(21). Las reacciones anafilácticas son extremadamente raras, existen casos descritos en la literatura(22).
El flumazenil es un antagonista del receptor GABA A. Ha sido utilizado en estudios fase 3 para revertir el efecto de remimazolam con buenos resultados. Se debe considerar su pequeña vida media (45 min), por lo cual pueden ser necesarias múltiples dosis (23).
CONCLUSIóN
Las investigaciones clínicas hasta el momento sugieren que es un agente hipnótico eficaz y bien tolerado. Diversas áreas requieren actualmente mayor investigación respecto a su utilización.
Como todo fármaco de nueva introducción, se debe tener más experiencia en su farmacología y aplicaciones clínicas.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Antonik LJ, Goldwater DR, Kilpatrick GJ, Tilbrook GS, Borkett KM. A placebo- and midazolam-controlled phase I single ascending-dose study evaluating the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of remimazolam (CNS 7056): Part I. Safety, efficacy, and basic pharmacokinetics. Anesth Analg. 2012;115:274-283.
Wiltshire HR, Kilpatrick GJ, Tilbrook GS, Borkett KM. A placebo- and midazolam-controlled phase I single ascending-dose study evaluating the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of remimazolam (CNS 7056): Part II. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling and simulation. Anesth Analg. 2012;115:284-296.
AFILIACIONES
1 Anestesiólogo e Intensivista. Coordinador del Departamento de Anestesiología Hospital Ángeles Pedregal. Profesor titular de Anestesiología, Universidad La Salle. Hospital Ángeles Pedregal.
2 Anestesióloga e intensivista. Hospital Ángeles Pedregal. Hospital Ángeles Pedregal.
3 Estudiante de Medicina. Facultad Mexicana de Medicina. Universidad La Salle. Hospital Ángeles Pedregal.
4 Profesor adjunto del Curso de Anestesiología, Universidad La Salle. Hospital Ángeles Pedregal.
CORRESPONDENCIA
Dr. José Manuel Portela-Ortiz. E-mail: jmportela55@gmail.comRecibido: 24-02-2023. Aceptado: 27-04-2023