Quintero Martínez, Edgar Omar¹; Martínez Romero, Karen Saraí¹; Gutiérrez Martínez, Carlos Alberto¹

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 36
Paginas: 463-471
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RESUMEN

Introducción: desde el inicio de los bancos de sangre, los refinamientos en los procesos de laboratorio han permitido tiempos de almacenamiento de glóbulos rojos cada vez más prolongados. Si bien es ventajoso para la logística de la gestión de existencias, el impacto clínico de la duración del almacenamiento de glóbulos rojos antes de la transfusión sigue siendo incierto y un tema de creciente interés. Si bien los cambios estructurales, bioquímicos e inmunológicos que experimentan los glóbulos rojos durante el almacenamiento están bien descritos, sigue siendo controvertida la evidencia de que esta lesión por almacenamiento se traduzca en resultados clínicos adversos para los pacientes que reciben sangre con mayor tiempo de almacenamiento. Objetivo: comparar la eficacia de la transfusión de paquetes globulares de ≤ 15 días de extracción versus paquetes globulares ≥ 16-40 días de extracción en la repercusión hemodinámica y gasométrica de pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE) severo hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos del HE CMN Occidente. Material y métodos: se realizó un ensayo clínico, controlado, unicéntrico, aleatorizado, cegado simple, prospectivo y comparativo, donde se invitó a participar pacientes de entre 18 y 80 años con traumatismo craneoencefálico severo postoperados de hemicraniectomía descompresiva que requirieron de transfusiones sanguíneas. Los participantes se incluyeron en dos grupos al azar, grupo F y grupo E. Al grupo F se le administraron paquetes globulares ≤ 15 días de extracción. Al grupo E se le administraron paquetes globulares ≥ 16-40 días de extracción. Durante el estudio se midieron diversas variables hemodinámicas y bioquímicas antes, durante y después de la transfusión sanguínea y posteriormente se realizó una comparación de los resultados obtenidos entre grupo F y E. Resultados: en el presente estudio se incluyó un total de 26 pacientes con TCE severo y que fueron transfundidos con paquetes de glóbulos rojos, del total de pacientes, a 13 se les transfundió paquete globular "estándar" y a otros 13 pacientes, paquete globular "fresco". Los días promedio de transfusión después de la extracción fueron de 18 y 14 días para los paquetes "estándar" y "fresco", respectivamente (p ≤ 0.001). Se reportaron 21 eventos infecciosos, 11 en el grupo de pacientes que fueron transfundidos con paquete estándar y 10 en el grupo con paquete fresco. Se estimó una mortalidad a 28 días en 31% de los pacientes transfundidos con paquete estándar y en 23% de los pacientes de paquete fresco (RR para mortalidad a 28 días de 0.90 [IC 95% 0.56-144]). La mediana del tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos fue de ocho días para ambos grupos (DE 0.32), y de los días asociados a ventilador se observaron 15 días para el grupo de pacientes con paquete estándar y siete para el grupo de paquete fresco (DE 0.60), sin descubrirse diferencias estadísticamente significativas en dichas variables. Sin embargo, en este análisis se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los parámetros gasométricos de la saturación venosa central de oxígeno, el gasto cardiaco (Fick) y el lactato antes y después de la transfusión a favor del grupo de pacientes transfundidos con paquete fresco (p ≤ 0.05). Conclusión: los resultados de este estudio infieren que no existe una asociación entre el tiempo de almacenamiento de los glóbulos rojos transfundidos y la presencia de resultados clínicos adversos a mayor tiempo de almacenamiento. En ambos grupos las transfusiones fueron igual de seguras y efectivas. Los investigadores refieren como limitante para este estudio el tamaño de la muestra.

INTRODUCCIóN

Desde el inicio de los bancos de sangre, la modernización en los procesos de laboratorio ha permitido un tiempo de almacenamiento más prolongado de glóbulos rojos. Si bien es ventajoso para la logística de la gestión de existencias, el impacto clínico de la duración del almacenamiento de glóbulos rojos antes de la transfusión sigue siendo incierto y un tema de creciente interés.¹

El tiempo estándar actual de almacenamiento de glóbulos rojos (GR) de hasta 42 días no se basa en un beneficio terapéutico demostrable, sino en el porcentaje de supervivencia de glóbulos rojos 24 horas después de la transfusión (que debe ser ≥ 75%), y no en la capacidad de suministro de oxígeno ni en los criterios de valoración clínicos.²

Los cambios estructurales, bioquímicos e inmunológicos que experimentan los glóbulos rojos durante el almacenamiento están bien descritos, pero lo que sigue siendo controversial es la evidencia de que esta lesión por almacenamiento se traduce en resultados clínicos adversos para los pacientes que reciben sangre con mayor tiempo de almacenamiento.

Es importante mencionar que la anemia es una entidad altamente prevalente en la unidad de cuidados intensivos (UCI) que alcanza cifras de hasta 95% de los pacientes críticamente enfermos, los cuales tienen niveles de hemoglobina por debajo de lo normal dentro de los primeros tres días de estancia en la UCI.³

Lo anterior tiene como resultado una tasa de transfusión de glóbulos rojos (GR) que oscila entre 20-53% de los pacientes como medida correctiva de la anemia durante su estancia en la UCI.⁴

Sin embargo, las transfusiones de glóbulos rojos alogénicos conllevan riesgos inherentes que pueden afectar de manera negativa los resultados clínicos.⁵ La evidencia actual es baja y sugiere de manera controvertida que el almacenamiento prolongado de glóbulos rojos contribuye en parte a esos resultados adversos.⁶

Parte de esos resultados controvertidos tienen que ver con el hecho de que la evidencia se fundamenta en pocos estudios de bajo valor estadístico, con posibles sesgos en la selección de la muestra, así como el hecho de que no existen criterios para establecer qué es "sangre vieja almacenada";⁶ tampoco se han realizado en poblaciones específicas de pacientes de la UCI. Motivo por el cual no se ha logrado demostrar una correlación directa entre la edad de los glóbulos rojos y los resultados adversos en poblaciones puntuales de pacientes.

Importante mencionar que los bancos de sangre no emiten sangre en un orden aleatorio: la práctica estándar es dispensar la sangre más antigua disponible para reducir el posible desperdicio. Esto ha llevado a que algunos informen un peor resultado clínico en pacientes transfundidos con sangre más antigua,^7-10 y otros no encontraron ninguna asociación entre la duración del almacenamiento de glóbulos rojos y el aumento de la morbilidad o mortalidad.^11-14

Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio clínico será evaluar la relación entre la duración del almacenamiento de glóbulos rojos y su repercusión hemodinámica y desarrollo de eventos adversos en pacientes neurocríticos (con TCE severos postoperados de craniectomía descompresiva) adultos.

• 1. Efectos del almacenamiento de la sangre

El mecanismo responsable de los posibles efectos adversos de los glóbulos rojos puede relacionarse con el desarrollo de lesiones por almacenamiento a lo largo del tiempo. Durante el almacenamiento, a medida que pasa el tiempo, ocurren cambios bioquímicos y biomecánicos importantes:

• a. Reducción de 2,3-difosfoglicerato.
• b. Hipocalcemia.
• c. Lisis celular.
• d. Liberación de hemoglobina libre.
• e. Cambios en los niveles de óxido nítrico.
• f. Alteraciones en el pH.
• g. Incremento de los lípidos, el complemento y las citocinas.
• h. Estos cambios van acompañados de una mayor fragilidad de la membrana, lo que puede comprometer el flujo microcirculatorio y conducir a una mayor interacción entre los glóbulos rojos y las células endoteliales y la liberación de citocinas inflamatorias.
• i. Reducción en la entrega de oxígeno.
• j. Incremento de lactato.
• k. Incremento de la PaCO₂ (presión arterial de CO₂).
• l. Disminución de la PaO₂ (presión arterial de O₂).

Dichos cambios, que sirven como posibles explicaciones para resultados más desfavorables, pueden ser particularmente desventajosos para los pacientes en estado crítico con mayor riesgo de mortalidad, pues la evidencia "indirecta" ha relacionado la transfusión de glóbulos rojos más viejos con consecuencias clínicas adversas.^15-21

Desafortunadamente, toda esa evidencia ha sido retrospectiva y/o no enfocada en grupos específicos de pacientes. La solidez de la relación entre la edad de los glóbulos rojos y el resultado clínico adverso es, por lo tanto, limitada tanto en fuerza como en generalización.

Sin embargo, si existiese este vínculo, las consecuencias para la salud pública serían grandes, dado que la transfusión de glóbulos rojos es un tratamiento común en los enfermos críticos. Además, la exposición incluso a una sola unidad de glóbulos rojos más viejos podría estar asociada con un resultado desfavorable independientemente del efecto del volumen de glóbulos rojos transfundidos y otros factores de la transfusión.

• 2. Efectos de la anemia en el cerebro en pacientes neurocríticos

La presencia de anemia en pacientes neurocríticos se asocia con peores resultados, en circunstancias neurológicas específicas como una traumatismo craneoencefálico grave, el nivel de hemoglobina (Hb) es un determinante principal para la oxigenación del cerebro, incluso se ha demostrado que la anemia es un factor independiente de mortalidad entre los pacientes neurocríticos.²²

Como se mencionó, el aporte de oxígeno (DO₂) al cerebro es directamente proporcional al flujo sanguíneo cerebral (FSC) y al contenido arterial de oxígeno (CaO₂) y por tanto, también a los niveles de Hb según la ecuación:

DO₂ = Q × CaO₂

Donde Q indica "flujo sanguíneo" y CaO₂ = Hb × SaO₂ × 1.39 (SaO₂ indica saturación arterial de oxígeno). De acuerdo con esta ecuación, una reducción significativa de la Hb puede conducir a una disminución del DO₂ cerebral y con el tiempo a la hipoxia tisular si los mecanismos compensatorios que apuntan a mantener una oxigenación tisular constante fallan o son sobrepasados.²³

• 3. Efectos de la anemia en el paciente con TCE

Varios estudios han demostrado una asociación entre la anemia y los malos resultados después de un TCE. En un análisis multicéntrico que incluyó a más de 3,500 pacientes con TCE grave (Escala de Coma de Glasgow [ECG] < 9), los niveles bajos de Hb se asociaron significativamente en un modelo de regresión logística con un resultado neurológico deficiente a los tres y seis meses después de la lesión inicial.^24,25

En un estudio retrospectivo de 1,150 pacientes con TCE, la anemia (Hb < 9 g/dL) se asoció significativamente con un aumento de la mortalidad (odds ratio [OR] ajustado a 3.67, intervalo de confianza [IC] de 95% 1.13-2.24).²⁴ En otro estudio retrospectivo en 169 pacientes con TCE, un nivel promedio de Hb por debajo de 9 g/dL durante un periodo de siete días se asoció, en un análisis multivariante, con mayor mortalidad hospitalaria (riesgo relativo 3.1, IC 95% 1.5-6.3; p = 0.03).²⁵

Además, la anemia también se ha asociado con cambios en el metabolismo o la oxigenación del cerebro. Así, Sahuquillo mostró que en 28 pacientes con TCE grave, los niveles bajos de Hb fueron uno de los predictores más importantes del desarrollo de áreas isquémicas, como lo sugieren alteraciones en las mediciones de bulbo de la yugular y las diferencias de lactato.²⁶

• 4. Eficacia de las transfusiones sanguíneas en pacientes neurocríticos

Teniendo en cuenta la asociación frecuente de anemia y mal resultado después de una lesión cerebral aguda, las recomendaciones actuales sobre el uso de una estrategia de transfusión restrictiva en pacientes de la UCI (transfusión si los niveles de Hb < 7 g/dL en ausencia de comorbilidades cardiacas graves)²⁷ pueden no aplicarse en pacientes con lesiones cerebrales.

Se puede argumentar que la transfusión para incrementar los niveles de Hb por encima de 9-10 g/dL en estos pacientes sería una decisión terapéutica lógica para reducir el riesgo de hipoxia tisular y mejorar potencialmente el resultado del paciente.

No obstante, los beneficios de la transfusión siempre deben sopesarse frente al riesgo de una complicación relacionada con la transfusión; como tal, las transfusiones se han asociado con mortalidad más alta y mayor aparición de disfunción orgánica entre pacientes en estado crítico, aunque esto sólo se ha apreciado en estudios observacionales.²⁸

La fisiopatología de tales complicaciones es compleja y está relacionada con varias vías:²⁹

• a. Inmunomodulación.
• b. Sobrecarga circulatoria por transfusión (TACO, por sus siglas en inglés).
• c. Lesión pulmonar aguda por transfusión (TRALI, por sus siglas en inglés).
• d. Asociadas al almacenamiento prolongado de los glóbulos rojos.
• e. Deterioro en la microcirculación periférica debido a la deformabilidad reducida de los glóbulos rojos y disminución del óxido nítrico.

Como vemos, la decisión de administrar transfusiones sanguíneas no sólo debe tener en cuenta los beneficios y daños potenciales per se de la transfusión, sino que además se deberá tomar en cuenta la fecha de extracción de las mismas.

MATERIAL Y MéTODOS

Se realizó un estudio longitudinal, controlado, aleatorizado, cegado simple, prospectivo y comparativo en una unidad de cuidados intensivos polivalente en el periodo comprendido entre marzo de 2022 y julio de 2022. Se integró con pacientes con TCE severo (ECG < 8 puntos y/o Marshall > 3) postoperados de hemicraniectomía descompresiva, que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: pacientes entre 18 y 80 años que requirieron la transfusión de paquetes globulares, tomando como "triggers transfusionales" un nivel de Hb < 8 mg/dL y/o ScvO₂ < 70% y cuyos familiares aceptaron y firmaron para participar en el estudio la carta de consentimiento informado.

Posteriormente, se realizó un sorteo por parte de uno de los investigadores, mediante dos sobres, en cuyo interior se encontraba una tarjeta con la letra "F" y otra con la letra "E", las cuales el personal encargado de la transfusión desconocía. Cuando se obtuvo la tarjeta con letra "F", se administró la transfusión de un paquete globular "fresco" de ≤ 15 días de almacenamiento. Por otra parte, si obtenía la tarjeta con la letra "E", se administraba la transfusión de un paquete globular "estándar" de ≥ 16 y hasta 40 días de almacenamiento.

Luego de la selección del grupo, se solicitó al banco de sangre el cruce de una unidad globular con las características de acuerdo al resultado del sorteo. Como parte del control de calidad, tanto el médico como la enfermera responsable del paciente realizaron una verificación conjunta de las características del paquete globular (nombre del paciente a administrar, nombre del donante, grupo y Rh, fecha de extracción y fecha de caducidad) analizando minuciosamente que el paquete a transfundir fuera dentro del grupo "F" o "E" que haya resultado del azar, posteriormente, 15 minutos previos a la transfusión sanguínea se tomaron y registraron las variables hemodinámicas (tensión arterial, tensión arterial media, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria más la toma y registro de una gasometría arterial y una gasometría venosa central), la transfusión se aplicó durante un lapso de dos horas y dentro de ese tiempo se volvieron a tomar y a registrar las variables hemodinámicas, terminada la transfusión, dos horas después se volvieron a tomar y a registrar los signos vitales más la toma y registro de una nueva gasometría arterial y otra venosa central.

Importante destacar que con las gasometrías se realizó un taller hemodinámico mediante el método de Fick y se obtuvo y registró el gasto cardiaco antes y después de la transfusión de los hemoderivados.

Los niveles de hemoglobina, hematocrito y lactato se obtuvieron a la llegada del paciente a la unidad de cuidados intensivos y se volvieron a recabar dos horas después de la transfusión sanguínea.

Como parte de los objetivos secundarios, se registró la cantidad total de paquetes globulares que se utilizaron en cada paciente durante su estancia en la UCI, la mortalidad a 28 días, la presencia de eventos infecciosos, eventos adversos (TACO y TRALI), los días de duración de medidas de soporte (ventilación mecánica, uso de fármacos vasopresores y/o inotrópicos) así como la cantidad y dosis de fármacos vasopresores y/o inotrópicos (antes, durante y después de la transfusión sanguínea) y por último, el tiempo de alta de la unidad de cuidados intensivos de la población en estudio.

Para el análisis estadístico de las variables cualitativas se determinaron conteos (n) y frecuencias (%); mientras que para las variables cuantitativas se calcularon mediana y rangos intercuartílicos (IQR, percentil 25 y 75). Para el análisis estadístico de las variables cualitativas se aplicó la prueba χ² de Pearson o la prueba no paramétrica exacta de Fisher, con el fin de determinar diferencias estadísticamente significativas entre grupos que representan las variables dependientes. Por otra parte, las variables continuas se sometieron a prueba de búsqueda supuestos de homocedasticidad y normalidad, según sea el caso, se usó la prueba de ANOVA de una vía y la prueba Kruskal-Wallis no paramétrica para analizar diferencias entre grupos de las distintas variables cuantitativas. Las variables que resultaron estadísticamente significativas para el análisis de varianza se analizaron supuestos de homogeneidad con la prueba F. También se usó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para grupos relacionados. Por último, se determinaron riesgos relativos (RR) y como medida de tamaño del efecto para estas diferencias se utilizó la diferencia media tipificada o d de Cohen, que indica la medida en la cual dos distribuciones no se superponen, esto se representó mediante gráficos de bosque (forest plots en inglés) y el análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier. Para el análisis estadístico se utilizó SigmaPlot v.14 y la versión 4.1.0 de R, así como la versión 1.3 de RStudio (R & RStudio, Boston, MA, EUA) para la elaboración de gráficas y tablas. La significancia estadística se establecerá considerando un valor p de dos colas < 0.05.

RESULTADOS

En el presente estudio se incluyó un total de 26 pacientes con TCE severo y que fueron transfundidos con paquetes de glóbulos rojos, 65% de los pacientes estudiados fue de sexo masculino y la mediana de edad fue de 32 años. Del total de pacientes, a 13 se les transfundió con paquete globular "estándar" y a otros 13 pacientes con paquete globular "fresco". Los días promedio de transfusión después de la extracción fueron de 18 y 14 días para los paquetes "estándar" y "fresco", respectivamente (p ≤ 0.001) (Tabla 1). Los demás datos y variables clínicas se muestran en la Tabla 1.

Durante la transfusión sanguínea se evaluaron parámetros clínicos tanto para el grupo de pacientes a los que se les transfundió paquetes globulares "estándar" como "frescos". Se reportaron 21 eventos infecciosos, 11 en el grupo de pacientes que fueron transfundidos con paquete estándar y 10 en el grupo de paquete fresco. Sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre grupos y sin notificarse eventos adversos durante la transfusión. Se estimó una mortalidad a 28 días en 31% de los pacientes transfundidos con paquete estándar y en 23% de los pacientes de paquete fresco. La mediana del tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos fue de ocho días para ambos grupos, y de los días asociados a ventilador se observaron 15 días para el grupo de pacientes con paquete estándar y siete para el grupo de paquete fresco, sin descubrirse diferencias estadísticamente significativas (Tabla 1).

Por otra parte, también se evaluaron parámetros clínicos y de laboratorio antes, durante y después de la transfusión sanguínea. No se encontró diferencia estadísticamente significativa entre el nivel de tensión arterial media (TAM), frecuencia cardiaca (FC) y la saturación de oxígeno (SaO₂), tal y como se muestra en la Figura 1. Se observa que no hay diferencias estadísticamente significativas entre las diferentes condiciones tanto para paquetes estándar como frescos. Para el caso de la FC, en el análisis post hoc de comparación múltiple, se encontró que hubo diferencia entre la FC durante la transfusión y posteriormente (p ≤ 0.05) (Figura 1B).

También se analizaron otros parámetros clínicos y de laboratorio antes (pre) y después (post) de la transfusión sanguínea. Es interesante observar que en este análisis se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los parámetros ventilatorios de la saturación de oxígeno (VEN SO₂), el gasto cardiaco (Fick) y el lactato antes y después de la transfusión para el grupo de pacientes transfundidos con paquete fresco (Figura 2A, B y E). Mientras que en los parámetros de hemoglobina (Hb), el hematocrito (HTC) antes y después de la transfusión se observaron diferencias significativas tanto para el grupo de pacientes transfundidos con paquete fresco como para el grupo con paquete estándar (Figura 2C y D).

Como parte de los objetivos primarios y secundarios se determinaron los RR para mortalidad a 28 días de 0.90 (IC 95% 0.56-144) y para infecciones nosocomiales 0.67 (0.13-3.35) entre los pacientes que fueron transfundidos con paquete globular estándar y fresco con valores que rebasan la línea umbral del RR de 1, tal como se muestra en la Figura 3A. Con el objetivo de evaluar diferencias entre medias se empleó como medida para evaluar el tamaño del efecto el estadístico d de Cohen. En este caso, la diferencia entre medias de los dos grupos (paquete globular estándar y fresco) dividido por su desviación estándar ponderado. Esta división estandariza la diferencia entre las medias y ubica la diferencia en una escala adaptada al desvío estándar de la medida utilizada. El resultado es una base estándar de comparación con otros valores, incluso de diferentes escalas. La estandarización que proporciona el tamaño del efecto (d) es especialmente útil porque se basa en el desvío estándar de la población de observaciones individuales.

Por lo que para la variable ventilación mecánica se encontró una diferencia de 0.60 desvíos estándar entre el grupo que recibió el paquete globular estándar y el paquete globular fresco, mientras que para los fármacos vasoactivos o cardiovasculares se encontraron 0.43 desvíos estándar entre los pacientes que recibieron el paquete estándar y fresco. Por otro lado, se observó que para los días de estancia en la UCI fue de 0.32 desvíos estándar entre los pacientes que recibieron paquete estándar y paquete fresco (Figura 3B).

En el análisis de supervivencia no se observó diferencia estadística entre la mortalidad de los pacientes que fueron transfundidos con paquete estándar y fresco, siendo 17 días la mediana de supervivencia para los pacientes que recibieron paquete fresco y de 15 días los que recibieron paquete estándar (p = 0.3) (Figura 4).

DISCUSIóN

Aunque diversos estudios iniciales mostraron una asociación entre el almacenamiento prolongado de los glóbulos rojos y resultados clínicos adversos, nuestros resultados son consistentes con varios ensayos clínicos que realizaron comparaciones similares entre diversos grupos de pacientes a los que se les transfundió paquetes globulares con diferentes tiempos de almacenamiento.³⁰

Dichos estudios no detectaron consecuencias clínicamente importantes (mortalidad, tiempo de estancia en la UCI, presencia de infecciones) que pudieran estar relacionadas con el almacenamiento prolongado de la sangre.^31-34

Van de Watering y colaboradores sugieren que estas relaciones con impacto negativo en los resultados clínicos pudieron haber ocurrido debido a que en muchos de esos estudios, los pacientes más graves fueron los que recibieron las unidades con el tiempo de almacenamiento más prolongado, la falta de aleatorización de los grupos y la superposición de transfusiones con glóbulos rojos con diversos tiempos de almacenamiento en un mismo paciente, entre otras.³⁵

Cabe mencionar, que si bien nuestros datos no muestran una diferencia estadísticamente significativa de los resultados clínicos antes descritos en favor de la transfusión de unidades de glóbulos rojos con menor tiempo de almacenamiento, sí podemos apreciar tendencias "favorables" en datos bioquímicos como la mejoría en el nivel de la saturación venosa central, el gasto cardiaco (Fick) y el nivel de lactato comparando un antes y un después de la transfusión para los pacientes transfundidos en el grupo de sangre "fresca" y que podrían haber sido relevantes si la muestra hubiera sido de mayor tamaño, tal y como lo sugieren Jacques Lacroix y colaboradores al haber tenido una muestra importante de pacientes.³⁰

Lo anterior tiene implicaciones importantes a nivel de las unidades hospitalarias, debido a que podemos inferir que el uso de glóbulos rojos con menor tiempo de almacenamiento no está justificado en este momento a pesar de los cambios a nivel biomolecular.³⁶

CONCLUSIóN

Los resultados de este estudio infieren que no existe una asociación entre el tiempo de almacenamiento de los glóbulos rojos transfundidos y la presencia de resultados clínicos adversos a mayor tiempo de almacenamiento. En ambos grupos las transfusiones fueron igual de seguras y efectivas. Los investigadores refieren como limitante para este estudio el tamaño de la muestra.

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AFILIACIONES

¹ UMAE Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS. México.

CORRESPONDENCIA

Edgar Omar Quintero Martínez. E-mail: edgar_quintero@ucol.mx

Recibido: 07/09/2022. Aceptado: 21/09/2022.