2021, Número 1
Inmunoterapia intralinfática para el manejo de patologías alérgicas en el paciente pediátrico. Revisión sistemática de ensayos clínicos
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10.35366/100111
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 20
Paginas: 5-12
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RESUMEN
Introducción: La inmunoterapia intralinfática (IIL) ha ganado interés tanto por su fácil abordaje como por las bondades potenciales, que incluyen una presentación antigénica efectiva a células residentes del ganglio linfático. Sin embargo, la evidencia actual es escasa y no existen revisiones sistemáticas de ensayos clínicos que permitan conocer la evidencia sobre su eficacia. Objetivo: Realizar una revisión sistemática de ensayos clínicos sobre la utilidad de la inmunoterapia intralinfática para el manejo de enfermedades alérgicas pediátricas. Material y métodos: Se realizó una búsqueda en PubMed, EBSCO e ISI Web of Knowledge con los siguientes términos, sin límite de tiempo ni idioma: intralymphatic, immunotherapy, allergy. Se seleccionaron ensayos clínicos de IIL para enfermedades alérgicas en estudios realizados exclusivamente o que incluyeran a pacientes de 18 años o menores. Se siguieron los criterios PRISMA para revisiones sistemáticas. El riesgo de sesgo se evaluó con la herramienta Cochrane. Resultados: De 274 registros se incluyeron cinco estudios que sumaron 73 individuos que recibieron placebo y 79 pacientes que recibieron al menos tres dosis de 1,000 SQ-U de IIL con un seguimiento de 10-52 semanas. En pacientes con rinitis y rinoconjuntivitis alérgica la IIL mejoró la prueba de provocación nasal y disminuyó los síntomas locales y sistémicos. Además, condujo a una reducción del consumo de fármacos y a la mejoría de parámetros inmunológicos en la mayoría de los estudios. La IIL no produjo eventos adversos moderados a severos, sólo leves que incluyeron: comezón, urticaria, inflamación en el sitio de inyección, estornudos y cansancio. La adherencia terapéutica fue cercana a 100%. En pacientes con asma leve la evidencia es insuficiente. Conclusiones: La IIL es una estrategia terapéutica efectiva y segura para el tratamiento de rinitis y rinoconjuntivitis alérgica que se asocia con una excelente adherencia y requiere sólo de tres dosis para tener un efecto terapéutico.- Abreviaturas:
- IIL = Inmunoterapia intralinfática.
- IEA = Inmunoterapia específica para alérgenos.
- RA = Rinitis alérgica.
- RC = Rinoconjuntivitis.
- RCyAL = Rinoconjuntivitis y asma leve.
INTRODUCCIóN
La inmunoterapia específica para alérgenos (IEA) es el único tratamiento de alergia que confiere una mejoría de los síntomas a largo plazo.1 La ruta de aplicación de alérgenos más utilizada es la inyección subcutánea, comúnmente tomada como el estándar de oro, pero otras vías como la aplicación sublingual, epicutánea e intralinfática (IIL) se encuentran en desarrollo clínico.2 La IEA modifica la respuesta inmune a través de la exposición repetida a largo plazo a dosis definidas de alérgenos; induce tolerancia periférica activando células T reguladoras (Tregs) y en consecuencia suprime diferentes células proinflamatorias, como eosinófilos, mastocitos, basófilos y células B, modulando la producción de citocinas pro y antiinflamatorias, así como de anticuerpos.3,4
La aplicación de la IIL no es dolorosa y es segura, ya que se aplica directamente en el ganglio linfático con apoyo del ultrasonograma y se han reportado buenos resultados con sólo tres dosis bajas con un mes de diferencia,5,6 pero otros autores sugieren que se requiere un tratamiento por varios años para que sea efectivo.7
Entre las ventajas de la IIL sobre otros tipos de IEA se encuentran que al aplicarse directo en los nodos linfáticos se requieren menos dosis y tras una sola de éstas puede distribuirse de manera eficiente en hasta cinco nódulos linfáticos, mientras que una pequeña cantidad de la aplicación subcutánea llega a los ganglios.8 Asimismo, la IIL induce respuestas de IgG 10 veces más altas que la subcutánea con dosis de alérgenos 100 veces menores, lo cual, potencialmente, podría conllevar a menos efectos adversos.9 Además, su aplicación en tres dosis podría contribuir a una mejor adherencia, evitar interrupciones y terminaciones prematuras del tratamiento.8,9 En contraste, la IEA subcutánea requiere de 30-80 inyecciones durante 3-5 años.10
Aunque, de manera reciente, se han realizado diversos ensayos clínicos sobre la efectividad de la IIL en comparación con placebo o con IEA, la mayoría han incluido sólo a pacientes adultos, por lo que se conoce muy poco sobre su uso en población pediátrica, pero podría ser igual de promisorio que en el adulto.11 En el presente estudio se muestra una revisión sistemática de ensayos clínicos sobre la utilidad de la inmunoterapia intralinfática (IIL) para el manejo de enfermedades alérgicas pediátricas.
MATERIAL Y MéTODOS
Criterios de inclusión de artículos
Se buscaron artículos originales sobre la utilidad de la IIL para el manejo de enfermedades alérgicas pediátricas. Dado que no se encontraron artículos realizados exclusivamente en pacientes pediátricos, se seleccionaron los estudios originales tipo ensayos clínicos que incluyeran a pacientes menores de 20 años en quienes se aplicara IIL y se comparara con un grupo placebo; por lo que los estudios debieron incluir al menos dos grupos (uno con terapia IIL y otro control) y reportar información relacionada con las características del tratamiento, el tiempo de seguimiento y los desenlaces.
Estrategia de búsqueda y fuentes de información
Se realizó una búsqueda en PubMed, Web of Knowledge y Scopus con los siguientes términos, sin límite de tiempo ni idioma: ("intralymphatic" [All Fields] OR "intralymphatically" [All Fields]) AND (("immunotherapy" [MeSH Terms] OR "immunotherapy" [All Fields]) OR "immunotherapies" [All Fields]) AND ((((((("allergie" [All Fields] OR "hypersensitivity" [MeSH Terms]) OR "hypersensitivity" [All Fields]) OR "allergies" [All Fields]) OR "allergy" [All Fields]) OR "allergy and immunology" [MeSH Terms]) OR ("allergy" [All Fields] AND "immunology" [All Fields])) OR "allergy and immunology" [All Fields]). Manualmente se buscaron en publicaciones relevantes estudios adicionales que fueran potencialmente relevantes.
Selección de estudios y extracción de datos
Para la realización del estudio se utilizaron los criterios PRISMA12,13 para revisiones sistemáticas. Todos los resúmenes encontrados sobre el tópico de interés fueron valorados por dos evaluadores independientes y en caso de discrepancia en la selección, un tercer investigador resolvió de forma independiente y cegada el desacuerdo. Aquellos estudios que cumplieron los criterios de inclusión fueron revisados a texto completo para identificar los estudios que sí reportaran los hallazgos de interés. Se extrajo la siguiente información de las publicaciones: autor, año, país, patología alérgica, grupos, tamaño de muestra por grupo y total, edad y sexo de los participantes, alérgenos utilizados, dosis del alérgeno por aplicación, total de aplicaciones, el comparador (placebo), sitio de aplicación de inmunoterapia, tiempo de seguimiento, desenlaces medidos, resultados clínicos y eventos adversos.
Evaluación del riesgo de sesgo
El riesgo de sesgo de los artículos seleccionados fue evaluado por dos revisores (B.O. y R.V.) de forma independiente. La evaluación de la calidad se realizó mediante el software Cochrane RevMan v. 5.3. Cada artículo se evaluó en las siguientes dimensiones: sesgo de selección, sesgo de ejecución, sesgo de detección, sesgo de deserción, sesgo de notificación y otros sesgos, de acuerdo con las recomendaciones de Cochrane.14
RESULTADOS
Estudios seleccionados
Con los criterios de búsqueda establecidos se identificaron un total de 274 registros, tras eliminar duplicados (165 estudios) se revisaron 109 resúmenes para identificar artículos originales tipo ensayo clínico que evaluaran la efectividad de la IIL para el manejo de enfermedades alérgicas en menores de 20 años. De éstos, 11 artículos fueron revisados a texto completo para decidir elegibilidad y en la síntesis cualitativa (revisión sistemática) se incluyeron un total de cinco estudios (Figura 1).
Características de los estudios y pacientes incluidos
Los estudios incluidos15-19 fueron realizados entre 2013 y 2020 en Suecia (n = 4) y Estados Unidos de América (n = 1). Tres estudios fueron realizados en pacientes con rinitis alérgica,15,16,18 uno en rinoconjuntivitis alérgica17 y otro en rinoconjuntivitis y asma leve.19 Todos los estudios fueron comparaciones de IIL con placebo.15-19 Las dosis empleadas de alérgenos fueron tres aplicaciones de 1,000 SQ-U del alérgeno con separación de un mes entre aplicaciones en tres estudios, en otro la misma dosis pero cuatro aplicaciones totales y en el último un total de tres aplicaciones a una dosis de 20,000 PNU/mL, con una separación de un mes entre aplicación (Tabla 1). El total de individuos incluidos en los grupos control fueron 73 pacientes y en los grupos de intervención fueron 79 pacientes. Dado que no se encontraron estudios realizados exclusivamente en pacientes pediátricos, se seleccionaron los estudios que incluyeran pacientes ≤ 18 años. Las edades de los pacientes de los estudios incluidos oscilaron entre 16 y 55 años (Tabla 1).
Riesgo de sesgo
La valoración del riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane arrojó los siguientes resultados: en un estudio el riesgo de sesgo fue claro para la mayoría de los criterios,18 se encontró riesgo de selección en dos estudios, pero la mayoría de los criterios restantes fueron evaluados como bajo riesgo de sesgo (Figura 2). Por lo que, en general, los estudios fueron de buena calidad con baja probabilidad de sesgo de ejecución, de detección, de deserción, de notificación y otros sesgos, de acuerdo con los criterios de Cochrane (Figura 3).14
Desenlaces evaluados y resultados principales
Los principales parámetros evaluados en los estudios incluidos fueron: síntomas de alergia estacional, uso de medicamentos, prueba de Prick en piel, prueba de provocación nasal, mediciones en líquido de lavado nasal, parámetros inmunológicos y eventos adversos. En otros estudios se evaluaron algunos parámetros compuestos como el puntaje de síntomas locales y sistémicos (total safety score [TSS]) y el puntaje de síntomas y uso de medicamentos para alergia y asma (total combined score [TCS]). En la Tabla 2 se simplifican los principales hallazgos de los estudios incluidos en términos de mejoría, empeoramiento o ausencia de cambios.
En pacientes con rinitis alérgica (RA) [tres estudios incluidos] la IIL indujo mejoras en la prueba de provocación nasal en dos estudios15,18 y en uno no se especificó.16 Todos los estudios reportaron mejoría de síntomas locales y sistémicos, así como disminución del uso de medicamentos con la aplicación de la IIL. En dos de tres estudios se reportó mejoría en parámetros inmunológicos objetivados mediante disminución en el total de leucocitos e IL-8 en fluido nasal, aumento de la expresión de CD69 y CD98 en linfocitos CD4+ en sangre periférica15 y mediante disminución del tamaño de la reacción en la prueba de Prick en piel.18 Sólo en un estudio se evaluó la calidad de vida encontrando mejoras en los pacientes que recibieron IIL, pero no en los pacientes del grupo placebo.
En el estudio de rinoconjuntivitis (RC) se reportó mejoría en la prueba de provocación nasal y en los síntomas locales y sistémicos con la administración de IIL. Sin embargo, no se reportó disminución del uso de medicamentos ni se encontraron cambios significativos en parámetros inmunológicos incluyendo niveles de IgE, IgG4 séricas o linfocitos CD4+, CD25+, FoxP3+.17
Por otra parte, en el estudio de pacientes con rinoconjuntivitis y asma leve (RCyAL), aquellos que recibieron IIL tuvieron mejoras significativas en la prueba de provocación nasal, los síntomas disminuyeron, al igual el uso de medicamentos, y alcanzaron mejoría de los parámetros inmunológicos incluyendo un aumento de IgG alérgeno específica e IgG4. Sin embargo, a pesar de tener asma bien controlada la prueba de metacolina fue positiva en todos los pacientes que recibieron IIL y no hubo cambios en la calidad de vida (Tabla 2).
Además, en todos los estudios se encontró una adherencia terapéutica apropiada, sólo en un estudio un paciente no completó el tratamiento.15-19
Eventos adversos
Al evaluar los eventos adversos ningún estudio reportó reacciones moderadas o graves, sólo se informaron eventos adversos leves como comezón, urticaria, inflamación en sitio de inyección, estornudos y cansancio en las 24 horas posteriores a la inyección.15-19
DISCUSIóN
En la presente revisión sistemática de ensayos clínicos la finalidad inicial era evaluar la utilidad de la IIL para el tratamiento de enfermedades alérgicas en pacientes pediátricos; sin embargo, al no encontrar ensayos clínicos exclusivamente realizados en pacientes pediátricos se incluyeron estudios que hubiesen incluido a pacientes de edad ≤ 18 años. En éstos se encontró que la IIL mejoró diversos aspectos clínicos y paraclínicos en pacientes con rinitis alérgica y rinoconjuntivitis. Específicamente se encontraron mejoras en la prueba de provocación nasal, en síntomas locales y sistémicos en todos los estudios evaluados.15-19 También la aplicación de la IIL disminuyó el uso de medicamentos e indujo mejoras en parámetros inmunológicos en la mayoría de los estudios (menos en uno de estos).15-19 Si bien la mayoría de los estudios incluidos han sido realizados en pequeños grupos de pacientes, en el total se incluyeron 79 casos y 73 controles y los resultados fueron, en la mayoría de estos, claramente favorables en quienes recibieron IIL en comparación con el placebo, lo que permite determinar que esta terapia es efectiva como se ha postulado de manera individual en los ensayos clínicos previamente realizados.15-19
En términos de seguridad, es claro que la IIL es segura, dado que no ocurrieron eventos adversos moderados o graves en los pacientes, sólo eventos adversos leves; aunado a lo anterior, se reportó una excelente adherencia cercana a 100%, lo cual no se logra con otras formas de inmunoterapia, ya que se ha reportado una adherencia < 70% a inmunoterapia subcutánea, de 27% a la inmunoterapia nasal local y de alrededor de 75% a la inmunoterapia sublingual.20 No obstante, vale la pena realizar estudios de mayor tamaño de muestra para estudiar de manera más contundente la adherencia en series mayores de pacientes.
Otros aspectos favorables, además de la eficacia y seguridad de la IIL que se han aclamado en la literatura, es el inicio rápido de acción, los mayores títulos de anticuerpos alcanzados y el menor requerimiento de dosis, lo cual también contribuye a resultados buenos, rápidos y facilita la adherencia. Por lo que, con la evidencia disponible hasta el momento en la literatura, se indica que la IIL es efectiva y segura para el manejo de enfermedades alérgicas como rinitis y rinoconjuntivitis. Falta evidencia para recomendar su uso en asma leve, ya que en el único estudio realizado en pacientes con asma leve no se encontró superioridad de la IIL en comparación con el placebo.
Entre las debilidades de los ensayos clínicos realizados al momento se encuentran: 1. El seguimiento máximo fue de 52 semanas, incluso en un estudio sólo se dio seguimiento por 10 semanas y en dos por 24 semanas; 2. En un par de estudios el riesgo de sesgo de selección fue alto; 3. Hace falta un sistema estandarizado de reporte de medición de desenlaces y medición de resultados que podría dar uniformidad, mayor validez y contundencia de ensayos clínicos, y 4. Hace falta la realización de ensayos clínicos en distintas poblaciones a la sueca y norteamericana para dar mayor validez a los resultados.
Además, falta realizar estudios para evaluar la efectividad de la IIL en otras enfermedades alérgicas, y elaborar estudios específicos en pacientes de 15 años o menos, así como determinar cada cuánto tiempo es necesario realizar otras aplicaciones de IIL, ya que los estudios realizados hasta ahora sólo han dado seguimiento máximo de un año.
CONCLUSIONES
La IIL es una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento de enfermedades alérgicas en pacientes pediátricos y adultos que induce mejorías en las pruebas de provocación nasales, disminuye los síntomas locales y sistémicos, en la mayoría de los casos conduce a la disminución del consumo de medicamentos, mejora parámetros inmunológicos y puede mejorar la calidad de vida. Además, se asocia con buena adherencia terapéutica y eventos adversos leves, pero no moderados ni severos.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
AFILIACIONES
1 Especialidad en Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica. Instituto Nacional de Pediatría. CDMX, México.
2 Médico adscrito al Área de Alergia Pediátrica. Instituto Nacional de Pediatría. CDMX, México.
CORRESPONDENCIA
Blanca Lilia Martínez Olivier. E-mail: dra.blancaolivier@gmail.comRecibido: 09/03/2021. Aceptado: 17/03/2021.