Galicia García, Cesar¹; Santana Hernández, Gabriela Patricia¹; Vega Sánchez, Ángel Emmanuel¹

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 39
Paginas: 121-129
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RESUMEN

Introducción: Se ha estudiado la asociación de ferritina sérica como parámetro de mal pronóstico y supervivencia en pacientes con COVID-19. Estudios afirman una supervivencia disminuida y mal pronóstico en pacientes con COVID y cifras de ferritina mayores de 1,000 ng/mL. Esto implica que la hemoglobina está disminuyendo y el grupo hemo está aumentando, por lo tanto el cuerpo acumulará demasiados iones de hierro dañinos, lo que causará inflamación en el cuerpo y aumentará la proteína C-reactiva y la albúmina. Las células reaccionan al estrés debido a la inflamación, produciendo grandes cantidades de ferritina sérica para unir iones de hierro libres con el fin de reducir el daño. Objetivo: El objetivo del estudio fue evaluar la ferritina sérica medida al ingreso como predictor de evolución en la UCI, para lo cual se tomaron como desenlaces principales intubuación y muerte. Se realizó un cálculo de sensibilidad y especificidad y se estimó el área bajo la curva por medio de la curva ROC. Se evaluó la fuerza de asociación de la ferritina por medio del cálculo del OR crudo y ajustado por regresión logística univariada multivariada. Se evaluó la ferritina como marcador pronóstico de intubación y mortalidad en pacientes ingresados en terapia intensiva. Material y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo, transversal, en el cual se reclutaron 48 pacientes en la Terapia Intensiva del Hospital San Ángel Inn Universidad, cuyos datos clínicos y variables de interés se tomaron del expediente clínico. Se realizó una descripción de los datos con base en su distribución en medias con desviación estándar o medianas con rangos intercuartilares de las variables continuas, y de los datos categóricos en frecuencias con porcentaje. Resultados: Para mortalidad se escogió de la curva ROC un valor de sensibilidad de 50%, especificidad de 88.89, LR + de 4.5 y LR – de 0.56, con ello el área fue de ocho utilizando este valor de corte, la proporción de pacientes con mortalidad bajo este valor fue de 7.8, el riesgo de mortalidad y sensibilidad fue de 72.73%, especificidad de 73.08, LR + de 2.7 y LR – de 0.37, con ello el área fue de 7.2 utilizando este valor de corte, la proporción de pacientes intubados bajo este valor fue de 9.3, con ello se realizó una regresión logística univariada observando un OR crudo de 8 y ajustado de 7.8 para mortalidad, y un OR crudo de 7.23 y ajustado de 9.3 para intubación, y ajustado a confusores para edad con un OR de 1.0, con valor de p de 0.080, hipertensión con un OR de 3.2, valor de p de 0.10 y para obesidad con un OR de 1.89, con valor de p de 0.041. Conclusión: En los pacientes ingresados al hospital San Ángel Inn Universidad con criterios de gravedad para terapia intensiva, la presencia de ferritina mayor de 1,100 ng/mL tiene una sensibilidad de 72.73%, especificidad de 73.08%, LR + de 2.70 y LR – de 0.37, este valor se asoció a intubación con un OR crudo de 7.2 y ajustado de 9.3 y la presencia de ferritina mayor de 2,507 ng/mL tiene una sensibilidad de 50%, especificidad de 88.89%, LR + de 4.5 y LR – de 0.56, este valor se asoció a mortalidad con un OR crudo de 8 y ajustado de 7.8. Por tal motivo, un valor de corte de ferritina superior a 1,100 en pacientes ingresados a UCI debe ser considerado como un pronóstico para intubación durante el internamiento. Este marcador debe ser evaluado con mayor número de pacientes para comprobar su utilidad.

INTRODUCCIóN

A finales de 2019 se identificó un nuevo coronavirus como la causa de un grupo de casos de neumonía en Wuhan, China. Desde entonces se ha extendido rápidamente, lo que ha resultado en una pandemia. La Organización Mundial de la Salud designó el término de enfermedad COVID-19 (es decir, enfermedad por coronavirus 2019). El virus que causa COVID-19 se denomina coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). La mayor morbilidad y mortalidad por COVID-19 se debe en gran parte a la neumonitis viral aguda que evoluciona a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).^1,2

Los coronavirus humanos a través de su proteína espiga se unen a uno de los receptores, éstos pueden ser: la enzima convertidora de angiotensina, dipeptidil peptidasa 4, aminopeptidasa N y O-ácido acetilsalicílico, e ingresan a la célula a través de una vía endosómica y/o no endosómica; una vez ingresados, se liberan la nucleocápside y el ARN en el citoplasma, se sintetizan las enzimas que participan en la transcripción y replicación del virus, se producen copias ARN de sentido negativo, por medio del ARN subgenómico se producen las proteínas estructurales que posteriormente serán ensambladas y se libera el virión a través de exocitosis al espacio extracelular.

La ferritina es un mediador clave de la desregulación inmune, especialmente bajo hiperferritinemia extrema, a través de efectos inmunosupresores y proinflamatorios directos que contribuyen a la tormenta de citoquinas.

En un estudio con 20 pacientes con COVID-19 se descubrió que las personas con COVID-19 grave y muy grave exhibieron un aumento en el nivel de ferritina sérica, siendo la ferritina sérica en el grupo COVID-19 muy grave significativamente más alta que en el grupo COVID-19 grave (1006.16 ng/mL [RIC: 408.265-1988.25] vs. 291.13 ng/mL [RIC: 102.1-648.42], respectivamente). De acuerdo con esto, otro estudio reveló que en los pacientes que murieron por COVID-19, los niveles de ferritina fueron altos al ingreso hospitalario y durante toda la estadía en el hospital. Los valores medios de los niveles séricos de ferritina después del día 16 de hospitalización excedieron el límite superior de detección en estos pacientes, lo que sugiere que los niveles de ferritina aumentaron sin parar.

Además, Chen y colaboradores analizaron las características clínicas de 99 pacientes, de los cuales 63 tenían ferritina sérica muy por encima del rango normal. Se encontraron niveles elevados de ferritina también en autopsias de 12 pacientes cuya causa de muerte fue infección por SARS-CoV-2. Un análisis de la sangre periférica de 69 pacientes con COVID-19 grave reveló niveles elevados de ferritina en comparación con pacientes con enfermedad no grave. Por lo tanto, se concluyó que los niveles de ferritina sérica estaban estrechamente relacionados con la gravedad de COVID-19.³

El espectro clínico en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 es amplio, incluye desde casos asintomáticos hasta neumonías graves e incluso la muerte. Las características clínicas de los primeros 425 casos confirmados tenían una mediana de edad de 59 años, con rangos de 15 a 89 años, 56% eran hombres, y en un inicio no se reportó ningún menor de 15 años. El periodo de incubación varía de dos a 21 días, con mayor frecuencia entre tres y siete días.

Aunque las tasas varían entre quienes están hospitalizados, hasta una cuarta parte necesita admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI), lo que representa aproximadamente de 5 a 8% de la población infectada total.^3,4

Factores de riesgo de progresión

La edad parece ser el principal factor de riesgo que predice la progresión a SDRA. Las comorbilidades, fiebre alta (≥ 39 ^oC), antecedentes de tabaquismo y características de laboratorio seleccionadas también predicen la progresión y la muerte por COVID-19. Es importante destacar que los adultos de cualquier edad pueden desarrollar enfermedades graves y experimentar resultados adversos, especialmente aquéllos con comorbilidades. Se proporcionan detalles adicionales sobre el riesgo de progresión de la enfermedad por separado.^5-8

Los hallazgos de laboratorio en pacientes críticos (por ejemplo, leucopenia, linfopenia, leucocitosis, dímero D elevado, lactato deshidrogenasa y ferritina, procalcitonina normal o baja) son inicialmente modestos y similares a aquéllos con enfermedad más leve, aunque el nivel de procalcitonina puede ser más elevado y la linfopenia más profunda en pacientes críticos.^3,8,9

Algunos pacientes con COVID-19 grave tienen evidencia de laboratorio de una respuesta inflamatoria exuberante, similar al síndrome de liberación de citocinas (SRC), con fiebres persistentes, marcadores inflamatorios elevados (p. ej. dímero D, ferritina, interleucina-6) y citocinas proinflamatorias elevadas; estas anormalidades de laboratorio se han asociado con mal pronóstico.¹⁰

Hay cada vez más pruebas de que pacientes críticos presentan características de hiperinflamación, que consisten en proteína C reactiva en suero (PCR) elevada, procalcitonina (PCT), dímero D e hiperferritinemia. Estos hallazgos sugieren un papel posiblemente crucial de una tormenta de citoquinas en la fisiopatología de COVID-19.

Los marcadores inespecíficos de inflamación (p. ej. proteína C reactiva [PCR], ferritina) están universalmente elevados en el SARS-CoV-2 cuando se miden las citocinas inflamatorias (p. ej. interferón gamma, interleucina [IL]-6, IL-10, IL-2R alfa soluble), también están elevadas. En general, el grado de elevación de las citocinas y los marcadores de inflamación se correlacionan con la gravedad del síndrome clínico. La elevación significativa de IL-6 es un hallazgo de apoyo para el diagnóstico de SARS-CoV-2.^9-14

Los niveles elevados de PCR sérica, PCT, dímero D y ferritina sérica se asociaron con un mal resultado compuesto aumentado que comprende mortalidad en pacientes con COVID-19, ARDS y la necesidad de atención en la unidad de cuidados intensivos.

Dentro de los marcadores descritos, la PCR, una proteína inflamatoria de fase aguda producida por el hígado, ha mostrado elevación en los procesos inflamatorios durante la enfermedad de COVID-19 grave y la necesidad de atención en la UCI, pero no se ha relacionado con mortalidad.¹⁴

Otro marcador propuesto, un precursor peptídico de la hormona calcitonina, es la procalcitonina (PCT); sin embargo, en estudios anteriores se ha observado que las infecciones virales dificultan la producción de PCT debido a la producción de interferón, esto explica por qué las concentraciones séricas de PCT siguen siendo normales en casos no complicados de COVID-19, y los valores elevados pueden indicar coinfección bacteriana en casos severos, motivo por el cual se asocia una PCT sérica elevada con mortalidad en COVID-19 grave. Nuestro análisis SROC mostró el valor diagnóstico del suero PCT 0.5 ng/mL para un mal resultado compuesto en COVID-19 (88% de sensibilidad, 68% de especificidad, LR + 2.7 y LR-0.2).^6,15

En un estudio encontramos también que un dímero D elevado se asoció con un aumento de mal resultado, especialmente la mortalidad y el COVID-19 grave. Este hallazgo respalda la hipótesis de que la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) podría inducir la disfunción del sistema hemostático, lo que lleva a un estado hipercoagulable, una condición que comúnmente observamos en la sepsis.^10,16

En este estudio se toma la ferritina sérica, ya que un valor más alto se asocia independientemente a SDRA, mortalidad y COVID-19 grave.

La ferritina H parece mostrar no sólo una función inmunomoduladora, sino también una actividad inflamatoria que culmina con la inducción de la expresión de diferentes mediadores inflamatorios, incluida IL-1β.

SHLH es una condición de hiperinflamación caracterizada por una tormenta de citoquinas que causa falla fatal de múltiples órganos. Esta condición se desencadena con mayor frecuencia por infecciones virales, lo que podría conducir a una hipótesis de SARS-CoV-2 que induce este síndrome hiperinflamatorio.

Similitudes clínicas, de laboratorio y automáticas: COVID-19 vs. síndromes hiperferritinémicos donde se aprecia la elevación de ferritina que oscila de 300 a 5,000 ng/mL, asimismo se aprecia hipercitoquinemia, fiebre en la mayoría de los casos, coagulación intravascular diseminada, síndrome de distrés respiratorio agudo y leucopenia en algunos casos como manifestaciones graves de COVID-19.

Además de una secreción activa durante la reacción inflamatoria, un componente principal de la ferritina sérica deriva de la muerte celular y, en particular, de la muerte de las células hepáticas. Una vez liberada, la ferritina pierde parte del contenido interno de hierro, dando lugar a niveles séricos extremadamente altos de "hierro libre". Parece que el exceso de circulación de "hierro libre" detectable durante la fase severa en condiciones inflamatorias puede deteriorar la reacción inflamatoria con la capacidad particular de inducir un marcado estado procoagulante.¹⁷

MATERIAL Y MéTODOS

Planteamiento del problema

La enfermedad por infección por virus SARS-CoV-2 se le ha relacionado a un fuerte impacto de salud mundial, además de gran mortalidad asociada a pacientes con comorbilidades, por lo que sería de utilidad contar con un marcador de gravedad al ingreso en estos pacientes. Contamos con varios marcadores de inflamación, siendo la ferritina uno de los más importantes, por lo que nos planteamos la siguiente pregunta de investigación.

¿Cuál es la asociación de las cifras de ferritina sérica de ingreso con la mortalidad y el riesgo de intubación de los pacientes ingresados en unidad de cuidados intensivos?

Justificación

En el contexto de una enfermedad nueva con una mortalidad elevada de los pacientes ingresados a la UCI es imprescindible contar con predictores tempranos de mal pronóstico, por tal motivo la exploración de marcadores es relevante, y basados en la fisiopatología de la enfermedad la ferritina es un valor sugerido con la capacidad de predicción en SARS-CoV-2.

Hipótesis alterna

¿Existe un valor de corte para la ferritina sérica tomada al ingreso en pacientes ingresados a la UCI que tenga utilidad en la predicción para intubación y muerte en los pacientes de UCI? Hipótesis nula. ¿Existe un valor de corte para la ferritina sérica tomada al ingreso en pacientes ingresados a la UCI que tenga utilidad en la predicción para intubación y muerte en dichos pacientes?

Metodología

• a. Población y tamaño de la muestra: se incluyeron pacientes con diagnóstico de enfermedad por COVID-19 ingresados en la Terapia Intensiva del Hospital San Ángel Inn Universidad, siendo un total de 48 pacientes. Se realizó reclutamiento consecutivo dentro del periodo de marzo 15 de 2020 a mayo 31 de 2020.
• b. Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de neumonía por COVID-19 que ingresen a terapia intensiva de esta unidad hospitalaria, los cuales cuenten con PCR positiva para SARS-CoV-2 y marcadores inflamatorios al ingreso.
• c. Criterios de exclusión: todos los pacientes menores de 18 años y aquéllos sin diagnóstico serológico confirmado de neumonía por COVID-19 o que no cuenten con marcadores al ingreso.
• d. Definición de variables: (Tabla 1)
• e. Procedimiento: se identificarán todos los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico clínico serológico de COVID-19 que ingresen a esta unidad hospitalaria. Se procesará batería de laboratorios, incluyendo niveles de ferritina sérica y otros marcadores inflamatorios al ingreso a terapia intensiva.
• Se determinará la distribución de normalidad en la muestra y las pruebas estadísticas de asociación entre variables, eliminando factores de confusión y se determinará el OR.
• f. Análisis estadístico: estudio retrospectivo, transversal. Se reclutaron 48 pacientes en la Terapia Intensiva del Hospital San Ángel Inn Universidad cuyos datos clínicos y variables de interés se tomaron del expediente clínico. Se realizó una descripción de los datos con base en su distribución en medias con desviación estándar o medianas con rangos intercuartilares de las variables continuas, y de los datos categóricos en frecuencias con porcentaje. El objetivo del estudio fue evaluar la ferritina sérica medida al ingreso como predictor de evolución en la UCI, para lo cual se tomaron como desenlaces principales intubuación y muerte. Se realizó un cálculo de sensibilidad y especificidad y se estimó el área bajo la curva por medio de la curva ROC. Se evaluó la fuerza de asociación de la ferritina por medio del cálculo del OR crudo y ajustado por regresión logística univariada multivariada.

• 1. Aspectos éticos y de bioseguridad:
  
  
  • a. Consentimiento informado.
  • b. Aprobación por el Comité de Ética del Hospital San Ángel Inn Universidad.
  • c. Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012 que establece los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para la salud en seres humanos. Títulos: 6^o, 7^o, 8^o, 10^o, 11^o, 12^o, 13^o y 14^o.
  • d. Declaración de Helsinki de la AMM-Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, 64^a Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013.
  • e. Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Título Segundo, Capítulo I, Artículo 17.

• 2. Relevancia y expectativas:

Contar con un marcador de gravedad al ingreso y aportar mayor vigilancia a estos pacientes con el objetivo de disminuir la mortalidad y costos hospitalarios.

RESULTADOS

Se reclutaron 48 pacientes con una media de edad de 58.45 años, de los cuales 36 fueron hombres (75%) y 12 mujeres (25%) (Figuras 1 y 2). Dentro de sus comorbilidades incluían diabetes mellitus 2 (60.42%), hipertensión arterial sistémica (60.42%) y obesidad (70.43%). De estos pacientes 22 requirieron intubación durante su estancia, de los cuales 55.56% correspondió a hombres y 16.6% a mujeres. A su ingreso se analizaron los días de evolución con una media de 10% y una desviación estándar de 2.54, presentando una mortalidad de 25% tanto en hombres como en mujeres.

Dentro de las características de los marcadores de inflamación se obtuvieron los datos de las Tablas 2 y 3.

Se evaluó la ferritina como marcador pronóstico de intubación y mortalidad en pacientes ingresados en terapia intensiva (Figuras 3 a 6), para mortalidad se escogió de la curva ROC un valor de sensibilidad de 50%, especificidad 88.89, LR + de 4.5 y LR – 0.56, con ello el área fue de 8 utilizando este valor de corte, la proporción de pacientes con mortalidad bajo este valor fue de 7.8, el riesgo de mortalidad y sensibilidad fue de 72.73%, especificidad 73.08, LR + de 2.7 y LR – 0.37, con ello el área fue de 7.2 utilizando este valor de corte, la proporción de pacientes intubados bajo este valor fue de 9.3, con ello se realizó una regresión logística univariada observando un OR crudo de 8 y ajustado de 7.8 para mortalidad, y un OR crudo de 7.23 y ajustado de 9.3 para intubación, y ajustado a confusores para edad con un OR de 1.0, con valor de p de 0.080, hipertensión con un OR de 3.2, valor de p de 0.10 y obesidad con un OR de 1.89, con valor de p de 0.041 y su correspondiente valor predictivo positivo (VPP) (Tabla 4).

DISCUSIóN

Para realizar un análisis comparativo de las variables continuas entre grupos se llevó a cabo un análisis de estadística descriptiva, donde se obtuvieron los valores de la media por mortalidad por ferritina. Se realizó una descripción de los datos con base en su distribución en medias con desviación estándar o medianas con rangos intercuartilares de las variables continuas, y de los datos categóricos en frecuencias con porcentaje. De manera general, se observan diferencias entre grupos, por ejemplo, los valores de ferritina son en promedio mucho mayores en los pacientes que presentaron mortalidad y los pacientes que requirieron ventilación mecánica invasiva. De manera global, se observó una distribución casi normal en las variables en relación a la mortalidad. Se realizó un cálculo de sensibilidad y especificidad y se estimó el área bajo la curva por medio de la curva ROC. Se evaluó la fuerza de asociación de la ferritina por medio del cálculo del OR crudo y ajustado por regresión logística univariada multivariada, en la cual se obtuvieron los siguientes resultados: se reclutaron 48 pacientes con una media de edad de 58.45 años, de los cuales 36 fueron hombres (75%) y 12 mujeres (25%). Dentro de sus comorbilidades incluían diabetes mellitus 2 (60.42%), hipertensión arterial sistémica (60.42%) y obesidad (70.43%). De estos pacientes 22 requirieron intubación durante su estancia, de los cuales 55.56% correspondió a hombres y 16.6% a mujeres. A su ingreso se analizaron los días de evolución con una media de 10% y una desviación estándar de 2.54, presentando una mortalidad de 25% tanto en hombres como en mujeres. Asimismo, se realizó la evaluación de la ferritina como marcador pronóstico de intubación y mortalidad en pacientes ingresados en terapia intensiva, para mortalidad se escogió de la curva ROC un valor de sensibilidad de 50%, especificidad de 88.89, LR + de 4.5 y LR – de 0.56, con ello el área fue de 8 utilizando este valor de corte, la proporción de pacientes con mortalidad bajo este valor fue de 7.8, el riesgo de mortalidad y sensibilidad fue de 72.73%, especificidad de 73.08, LR + de 2.7 y LR – de 0.37, con ello el área fue de 7.2 utilizando este valor de corte, la proporción de pacientes intubados bajo este valor fue de 9.3, con ello se realizó una regresión logística univariada observando un OR crudo de 8 y ajustado de 7.8 para mortalidad, y un OR crudo de 7.23 y ajustado de 9.3 para intubación, y ajustado a confusores para edad con un OR de 1.0, con valor de p de 0.080, hipertensión con un OR de 3.2, valor de p de 0.10 y obesidad con un OR de 1.89, con valor de p de 0.041.

Se consideró a la ferritina como un marcador pronóstico de intubación y mortalidad en pacientes ingresados en terapia intensiva, lo cual traduce un buen trabajo de investigación.

CONCLUSIóN

En los pacientes ingresados al hospital San Ángel Inn Universidad con criterios de gravedad para terapia intensiva, la presencia de ferritina mayor de 1,100 ng/mL tiene una sensibilidad de 72.73%, especificidad de 73.08%, LR + de 2.70 y LR – de 0.37, este valor se asoció a intubación con un OR crudo de 7.2 y ajustado de 9.3, y la presencia de ferritina mayor de 2,507 ng/mL tiene una sensibilidad de 50%, especificidad de 88.89%, LR + de 4.5 y LR – de 0.56, este valor se asoció a mortalidad con un OR crudo de 8 y ajustado de 7.8. Por tal motivo, los valores de la ferritina sérica tomados al ingreso parecen ser un fuerte marcador por arriba de 1,100 ng/mL para predecir intubación en pacientes ingresados a la UCI y con más fuerza en hombres. Con niveles por arriba de 2,500 ng/mL tiene gran capacidad para predecir la muerte. Sin embargo, estos resultados deben ser explorados en cortes más extensas para mejorar el ajuste a confusores e interacciones de los resultados.

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AFILIACIONES

¹ Hospital San Ángel Inn Universidad, CDMX.

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Relación de conflicto de intereses: Ninguno.

CORRESPONDENCIA

Cesar Galicia García. E-mail: cesargalgar@gmail.com

Recibido: 09/10/2020. Aceptado: 21/10/2020.